門脈高壓相關性肺動脈高壓臨床分析

王 艷 張向峰 孫 茜 張文美 朱光發 高 楊 陳如沖

門脈高壓相關性肺動脈高壓（portopulmoanry hypertension，PoPH）是繼發于門靜脈高壓的嚴重而少見的并發癥，右心導管測定mPAP ≥25 mmHg，PVR≥240 dynes.sec／cm5且PAOP≤15 mmHg，為肺毛細血管前肺動脈高壓［1-2］。門靜脈高壓的原因不僅限于肝硬化，也可源于非肝硬化性門體分流［3］。與之相關的肺動脈高壓早期癥狀隱匿，且涉及多系統，容易造成臨床醫生的忽視。一旦進展為中重度肺動脈高壓，造成右心功能不全，預后不佳［4］。本文回顧分析11 例門脈高壓相關性肺動脈高壓患者的臨床資料，分析右心房線性指數與右心功能或肝功能之間的關系，提示門脈高壓患者的隨訪關注點，以期提高早期診斷門脈高壓相關性肺動脈高壓的可能性，盡早進行右心功能的保護，改善患者預后。

對象與方法

一、研究對象

選擇北京安貞醫院2012 年1 月至2018 年12 月診斷為肺動脈高壓的住院患者，以“肺動脈高壓”和“門脈高壓”或“肺動脈高壓”和“肝硬化”或“肺動脈高壓”和“肝炎”，或“肺動脈高壓”和“脾大”等檢索詞對出院診斷進行篩選，共17 例患者符合檢索要求，去除合并先天性心臟病、風濕性心臟瓣膜病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性阻塞性肺疾病以及無客觀檢查依據確定門脈高壓或肝硬化的患者6 例，剩余11 例，均符合門脈高壓的入選標準［1］。其中男性5 例，女性6 例，年齡47 ～74 歲，就診時BMI 22.63±2.41 kg／m2，確診肺動脈高壓距離可追溯門脈高壓診斷中位時間為5（2，11）年，跨度為0.5～19 年。所有患者除外結締組織疾病相關性肺動脈高壓、左心疾病相關性肺動脈高壓、肺實質疾病及嚴重睡眠低通氣、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等情況。

二、分析方法

回顧分析11 例患者的臨床表現、影像資料、超聲心動圖、實驗室檢查結果及轉歸。實驗室檢查包括血常規、血清生化、凝血、BNP 及動脈血氣分析等。采集患者靜息不吸氧狀態下動脈血（包括肺動脈血樣），使用ABL-800FLEX（825）全自動血氣分析儀對大氣環境校準后測定。使用NYHA 分級、改良呼吸困難量表（mMRC）、Child-Pugh 及MELD 等評分系統，分別評價心功能、呼吸功能和肝功能。

三、統計學方法

選用JMP 13.0 軟件進行統計學分析。對連續變量資料進行Shapiro-Wilk 正態性檢驗，服從近似正態分布的連續變量資料以表示，偏態分布連續變量資料以M（P25，P75）表示。近似正態分布的兩組連續變量數據間比較采用獨立樣本t 檢驗。采用Pearson 及Spearman 秩和相關分析方法，分別對正態分布連續變量和有序變量數據進行相關分析，相關系數以95%置信區間格式表示，P＜0.05 表示有統計學差異。

結 果

一、癥狀及體征

11 例患者基本情況，見表1，均有活動性氣短。3 例有暈厥史，1 例有肝性腦病史。5 例肝頸靜脈回流征陽性，7 例伴發輕、中度雙下肢水腫。合并腹腔積液者4 例，胸腔積液3 例，心包積液3 例。根據NYHA 分級、改良呼吸困難量表（mMRC）、Child-Pugh 評分系統，分別對11 人進行心功能、呼吸困難程度及肝功能分級評定，對NYHA 與mMRC 評分以及NYHA 與Child-Pugh 評分間進行Spearman 相關分析，提示前者間存在正相關（r ＝0.9608，95%CI［0.8460，0.9896］，P＜0.0001），而后者間無相關關系［r＝0.2225，95%CI（-0.6128，0.6128），P＞0.9999］。

二、輔助檢查

1.超聲心動圖：11 例患者經胸心臟多普勒超聲檢查的主要測量值，見表2，三尖瓣反流速率（TRV）均大于2.9 m／s，據其估測sPAP 大于40 mmHg。根據所測右心房長、短徑線，計算右心房面積均大于18.5 mm2。選取右心房長徑，與對應體表面積相比，即為右心房線性指數。將其分別與BNP 數值及MELD 評分，進行相關分析，得出右心房線性指數與BNP 存在正相關（r ＝0.7930，95%CI［0.3684，0.9439］，P ＝0.0036），且具有統計學差異，而右心房線性指數與MELD 不存在相關關系，見圖1。

圖1 右心房線性指數、BNP 及MELD 評分的多元相關分析，*：P＜0.05

表1 POPH 患者的基本情況及臨床特征（n＝11）

表2 PoPH 患者超聲心動圖結果、MELD 評分及BNP 數值

2.胸、腹部影像檢查：所有患者完成腹部超聲檢查，確定8 例未行脾切除的患者，存在脾大、門靜脈增寬或門體分流等門脈高壓表現。9 例患者完成肺動脈CT 檢查，測量主肺動脈直徑大于同層面主動脈直徑，符合肺動脈高壓改變特點，見圖2，另兩例行核素肺灌注通氣檢查，均除外肺血栓栓塞癥。

圖2 門脈高壓相關性肺動脈高壓患者胸腹部CT 表現；注：A 增粗的主肺動脈橫徑大于同層面升主動脈橫徑；B 增大的右心房（右箭頭）及右心室，增粗的右肺下葉動脈（上箭頭）；C 縮小且比例失調的肝臟（右箭頭），表明凹凸不平，增大的脾臟（左箭頭）；D 增粗的左腎靜脈（下箭頭）匯入下腔靜脈（右箭頭）

3.右心導管檢查：3 例患者接受右心導管檢查，mPAP 大于25 mmHg，根據Fick 定律計算，主要數據見表3，結果提示毛細血管前肺動脈壓升高，肺循環阻力最高的患者已出現心臟指數（cardiac index，CI）顯著下降。序號3 的患者完成運動心肺功能測定，峰值攝氧量11.73 ml（kg·min），占預計值百分比33.70%，VE／VCO2slope 計算值分別為51.56，為高危肺動高壓患者。

表3 3 例PoPH 患者的右心導管結果

4.實驗室檢查：11 例患者在未吸氧靜息狀態下采集動脈血進行血氣分析，見表4，與年齡預計值比較發現8 例存在低氧血癥，其中1 例為Ⅰ型呼吸衰竭。根據公式分別計算D（A-a）O2及其年齡預計值。對實際值及預計值進行t 檢驗（t ＝3.669，P ＝0.0018），提示患者肺泡動脈血氧差值較預測值升高具有統計學意義，見圖3。

5.治療與轉歸：針對患者的原發病，維持肝臟基礎病治療。若合并右心功能失代償引起的漿膜腔積液及下肢水腫，同時給予利尿治療，部分患者加用洋地黃類藥物強心治療。對于動脈血氣分析提示靜息狀態下存在低氧血癥的患者，給予單純氧療，合并呼吸衰竭者，給予機械通氣治療。經右心導管檢查確定肺動脈高壓的患者，維持口服磷酸二酯酶抑制劑和／或內皮素受體拮抗劑治療。入院超聲心動圖右心房線性指數大于4.0 mm／m2，且BNP 大于1 500 pg／ml 的兩例患者，在院內去世。進行右心導管檢查的3 名患者電話隨訪至今。其余患者失訪。

圖3 肺泡血氧梯度t 檢驗箱式圖；注：D（A-a）O2：肺泡動脈血氧差值，D（A-a）O2 Pred：肺泡動脈血氧差值預計值；*：二者存在統計學差異

表4 POPH 患者動脈血氣分析結果（n＝11）

討 論

PoPH 是相對少見的疾病，門靜脈高壓是發生PoPH 的前提和基礎。確切的PoPH 的發病率仍不清楚，近年統計其發病率范圍在1%～10%［5-6］。我國也缺少相應的流行病學資料，一項僅納入病毒性肝炎肝硬化門脈高壓患者的研究表明，進展為肺動脈高壓的時間跨度在2～15 年間［7］。

目前，門脈高壓相關性肺動脈高壓的發病機制仍未闡明，研究結果提示，以門靜脈高壓的發生為起點，伴或不伴肝硬化，可能出現以下病理生理改變：其一，肝硬化或門體分流造成促血管收縮的細胞因子與促血管舒張的細胞因子間的作用失衡［8-9］；其二，肝臟濾過代謝能力下降，引起進一步造成循環中來源于腸道微生物的內毒素水平升高，體內炎癥水平上調［10-11］；其三，體循環阻力的下降和心排量的增加，導致的高動力性循環造成血管剪切力增加［12］。歸結以上三組并行的病理生理改變及其下游可能伴發的遺傳傾向性、雌激素信號傳導通路異常、毒素暴露和自身免疫激活等因素，最終導致肺小動脈內皮功能失調和局部炎癥的發生，從而造成肺血管重構、肺循環阻力增加和肺動脈壓力升高［13-14］。PoPH 組織病理改變與特發性PAH 相類似，主要累及小動脈和細小動脈，表現為血管內皮細胞增生、向心性內膜纖維化、動脈叢集性改變以及原位血栓形成［15-16］。近期的一項突破性研究發現，相對于健康人群和其他組別肺動脈高壓患者，參與血管內皮功能保護作用的血清BMP9 濃度在PoPH 患者中明顯下調，其下游信號系統，是PoPH 發生的重要信號調節通路［17］。

基于上述病理生理改變，PoPH 患者的臨床表現，主要包括肝功能不全及門脈高壓癥候群、右心功能不全癥候群以及來源于肺血管異常導致的肺通氣及換氣功能異常。應予重視的是60%發現合并肺動脈高壓的患者癥狀多隱匿，下肢水腫易被視為肝功能不全的表現。多數患者存在進行性活動耐力下降，少部分患者可出現暈厥。對應出現頸靜脈充盈、三尖瓣聽診區收縮期雜音等體征。此外，PoPH 患者也會出現低血氧癥，引起PoPH 低氧的原因更多的是肺通氣／灌注比失調，不同于肝肺綜合征存在的嚴重肺內分流［18］。

PoPH 診斷雖以右心導管檢查為金標準，但經胸超聲心動圖在肺動脈高壓和右心功能不全診斷方面具有便捷準確的特點，應用于門脈高壓患者的隨訪中，對初篩PoPH 診斷具有較高的敏感性和陰性預計值［19-20］。右心房徑線的測量為常規測量指標，可以反應早期的右心室功能下降，經體表面積計算矯正的線性指數同年齡、性別無關，而且在肺動脈高壓人群中具有很高的預后價值，可以作為評價右心功能的指標［21-23］。

改善癥狀，為患者創造條件接受肝移植，延長生命并改善生活質量為PoPH 的治療策略。非手術治療包括以強心、利尿、補充氧療為核心的一般治療原則，和以降肺動脈壓力為目的的靶向治療。限于肝功能，許多靶向藥物RCT 研究均排除了PoPH 患者，導致缺乏高級別臨床試驗證據。研究顯示近年納入PoPH 患者的藥物試驗，共計16 項，涉及磷酸二酯酶-5 抑制劑、前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑三大類藥物，結果顯示患者無論在臨床癥狀，還是在血流動力學方面，均有顯著改善，且驗證了用藥安全性［24-25］。但上述研究未包括使用鳥苷酸環化酶刺激物（利奧西胍）的PATENT-1 研究，它是目前涉及PoPH 證據等級最高的臨床藥物試驗，證實13 例患者治療有效［26］。因此，2015 版ESC／ERS 肺動脈高壓指南推薦PoPH 患者應用上述類別藥物［1］。

在手術適應證選擇方面，不同于肝肺綜合征，肝移植手術不能逆轉肺動脈高壓，中重度肺動脈高壓是肝移植的相對禁忌證。術前mPAP ＜35 mmHg 且PVR ＜400 dynes／sec／cm5的患者，手術成 功 率較高［27］。對于術前不能滿足上述標準的患者，接受降肺動脈壓力藥物治療并達標后進行肝臟移植手術，可以改善預后［28-29］。

本組涉及的11 例門脈高壓相關性肺動脈高壓患者，就診時已有不同程度的右心功能不全、運動性呼吸困難及肝功能不全等表現，分別將患者的心功能NYHA 分級、mMRC 呼吸困難量表及肝功能Child-Pugh 分級原始分值進行相關分析，發現心功能嚴重程度與呼吸困難程度正相關，而與肝臟功能間無顯著相關。進一步分析發現，超聲心動圖中反應右心房前負荷和右心功能的右心房線性指數與血漿BNP 水平呈正相關關系，而與反應終末期肝功能的MELD 評分無顯著相關，與文獻報道一致［30］。此外，所有患者在未吸氧的靜息狀態下，動脈血氣結果均提示不同程度的氧分壓下降，計算D（A-a）O2值，與年齡預計值進行比較，發現計算數值顯著升高，二者具有顯著性差異，說明所有患者均存在V／Q 比失調導致的缺氧，符合PoPH 肺血管的病理改變。

有2 例患者在院內死亡，其NYHA 分級分別為Ⅲ級和Ⅳ級，后者在入院前已經服用西地那非3 個月余，在出現肺動脈高壓危象時接受了吸入性伊洛前列素治療，但最終死亡。另有NYHA 分級在Ⅲ級以上的3 例，沒有接受靶向藥物治療，最終失訪。而NYHA 分級在Ⅱ級以下的6 例中，3 例接受右心導管檢查，并開始磷酸二酯酶5 抑制劑和／或內皮素受體拮抗劑的治療，隨訪至今。其余3 例失訪。

綜上所述，PoPH 繼發于肝臟疾病，累及肺血管，具有學科交叉性，且臨床過程隱匿，早期易漏診。通過對11 例患者的臨床資料進行分析，提示臨床醫師對于門脈高壓相關肺動脈高壓的疾病嚴重程度評估，不能僅限于肝臟功能指標，而應同時重視評價心肺血管的指標。在實踐中提高對PoPH 的認識程度，重視超聲心動在篩查肺動脈高壓、評價右心功能方面的作用。盡早干預，延長患者生命，改善生活質量。