2019新型冠狀病毒感染的肺炎79例臨床特征及治療分析

房曉偉，梅 清，楊田軍，張 蕾，楊 云，王胤中，童 飛，葉重陽，高 宇，黃 耀，耿士窠，潘愛軍

(安徽省立醫院重癥醫學科，安徽 合肥 230001)

2019 新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)自2019年12月在在湖北省武漢市陸續發現以來，迅速蔓延至全國及世界各地，在危害人民健康的同時也給群眾生活和社會經濟造成極大影響[1]。截止2020年2月18日，現有確診病例57 805例(其中重癥病例11 977 例)，累計治愈出院病例14 376例，累計死亡病例2 004例，累計報告確診病例74 185例，現有疑似病例5 248例。湖北省累計治愈出院病例9 128例(武漢4 895例)，累計死亡病例1 921例(武漢1 497 例)，累計確診病例61 682例(武漢44 412例)。安徽省累計確診986例，累計治愈出院361例，死亡6例[2]。從上述公開數據看，湖北省與全國其他地區的病死率存在明顯的差異，或許不同的區域患者的疾病特征及所接受的治療存在差異。盡管疫情發生以來，關于COVID-19的基礎、臨床以及流行病學研究被陸續報道[3-7]，但大多源于湖北省數據。因此，我們有必要對武漢及湖北以外地區患者的臨床特征及治療現狀進行深入剖析。安徽省立醫院感染病院是省級COVID-19收治的定點醫院，作者所在科室作為全省四家重癥及危重癥患者集中救治基地之一，也承擔了重要任務。目前我院已收治患者79例，其中重型21例，危重型3例，成為我省大規模的集中收治點之一。本研究擬總結分析上述患者的臨床特征，期望從中總結治療經驗，為抗疫一線的臨床醫生提供參考。

1 方法

1.1 研究設計本研究收集了2020年1月22日至2月18日共79例COVID-19確診患者的臨床資料。相關信息的收集和使用充分保障患者隱私，符合倫理規范(倫理編號：2020-P-008)。

COVID-19的確診參照由中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》，需符合疑似病例診斷條件，同時痰液、咽拭子或下呼吸道分泌物等標本行實時熒光定量聚合酶聯反應檢測顯示SARS-CoV-2核酸陽性[8]。根據該方案進行臨床分型，普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。滿足以下情況之一診斷為重型：呼吸窘迫，呼吸頻率≥30次·min-1；靜息狀態下，指測氧飽和度≤93%；氧合指數≤300 mmHg。滿足以下情況之一可診斷為危重型：出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現休克；合并其他器官功能衰竭需要入住重癥加強治療病房。

1.2 數據收集通過院內電子病歷系統收集并獲得相關數據，匯總于電子表格，由高年資醫師審查。收集的信息包括人口統計學數據、既往病史、疫情接觸史、臨床癥狀及體征、實驗室檢查、胸部影像學檢查結果、治療措施以及預后。其中實驗室檢查主要包括：血常規、CRP、PCT、凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、D二聚體、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI、LDH、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、ALB、總膽紅素(TB)、肌酐(Cr)、BUN。普通患者實驗室檢查數據收集于入院48 h以內，重型及危重型患者則收集于入住重癥病房48 h以內。治療措施統計內容包括抗病毒藥物、抗菌藥物、糖皮質激素、丙種球蛋白、氧療及呼吸支持等應用情況。

2 結果

2.1 一般資料Tab 1展示了本研究共收集的79例COVID-19患者的一般資料。患者平均年齡45.1±16.6歲(范圍：5～91歲)。其中男性45例(57%)，女性34例(43%)，就疾病易感性而言，男女間差異無統計學意義(P=0.42)，但男性更容易發生重型肺炎[18例(75%)vs6例(25%)，P=0.032]。與普通型相比，重型和危重型患者年齡更大[(56.7±14.4)歲vs(39.9±14.9)歲，P<0.001]，既往合并有高血壓[11例(45.8%)vs5例(9.1%)，P<0.001]及腦血管疾病[3例 (12.5%)vs0例，P=0.026]的比例更高，同時既往病基礎疾病數量較普通型組患者也更多(P<0.001)。其他如接觸史、起病癥狀、脈搏、呼吸頻率等指標組間比較均未見明顯差異(均P>0.05)。

2.2 實驗室檢查Tab 2展示了24例重癥及危重癥患者和55例普通組患者的實驗室檢查項目的比較。血常規及CRP檢查中，分別有9例(11.4%)、29例(36.7%)、11例(13.9%)、49例(62%)患者出現白細胞總數、NEU%、NEU絕對值、CRP的升高；分別有11例(13.9%)、39例(49.4%)、15例(19%)患者伴有白細胞總數、LYM絕對值、血小板(PLT)的減少；凝血象檢查中，分別有32例(40.5%)、24例(30.4%)、3例(3.8%)出現PT、APTT、D二聚體的增高或延長；心肌酶譜及肌鈣蛋白檢查中，分別有8例(10.1%)、5例(6.3%)、39例(49.4%)、14例(11.7%)伴有CK、CK-MB、LDH及cTnI升高。生化檢查中，分別有12例(15.2%)、9例(11.4%)、20例(25.3%)、4例(5.1%)、3例(3.8%)患者出現ALT、AST、TB、Cr、BUN的升高，而ALB降低見于31例(39.2%)。

血常規檢查中，普通型組白細胞總數[4.9(4.0～5.9)×109· L-1vs6.5(5.1～11.5)×109·L-1,P=0.003]、NEU%[61.6%(51.8～72.4)vs84.2%(75.1～91.2),P<0.001]和絕對值[2.8(2.0～4.0)×109·L-1vs5.5(3.8～10.8)×109·L-1,P<0.001]顯著低于重型和危重型組；重型和危重型組LYM百分比[9.9%(6.4～19.3)vs28%(20.4～37.4),P<0.001]及絕對值[0.7(0.4～1.1)×109· L-1vs1.3(0.9～1.7)×109· L-1,P<0.001]顯著低于普通型組。

重型及危重型患者CRP [36.9(19.3～96.1)mg· L-1vs5.6(0.8～21.4)mg· L-1,P<0.001]、D二聚體[0.45(0.22～0.64)mg·L-1vs0.19(0.09～0.26)mg·L-1,P<0.001]、LDH[295(265～374) U·L-1vs202(169～270) U·L-1,P<0.001]及cTnI[0.24(0.09～0.52)μg·L-1vs0.08(0.06～0.12)μg·L-1, P=0.001]檢測值顯著高于普通型組患者。重型和危重型組ALB檢測值顯著低于普通型組[36.3(33.0～39.1)g·L-1vs44.3(41.2～47.7)g·L-1,P<0.001]。兩組患者Cr檢測值比較，差異無統計學意義(P=0.819)；重型和危重型患者中BUN升高更顯著[5.4(4.3～6.0)mmol· L-1vs3.6(3.0～4.5)mmol·L-1](P<0.001)，但均值仍在正常范圍內。

2.3 肺部CT改變對比79例患者均在入院時行肺部CT檢查。73例入院時存在肺部影像學改變，其中普通患者49例(89.1%)例，而重型患者全部24例(100%)存在肺部CT影像學改變，但組間差異無統計學意義。分析確診病例肺部CT征象歸納如下：普通型患者肺部CT大多表現為單發或者多發的磨玻璃陰影，肺外帶明顯(Fig 1 A～C)。重型和危重型患者肺部CT多表現為雙肺多發的磨玻璃陰影伴節段性浸潤、實變影；雙肺彌漫性磨玻璃陰影伴支氣管充氣征；兩肺彌漫性實變伴間質增厚(Fig 1 D～F)。各型患者胸腔積液少見。

Tab 1 Comparison of clinical characteristics of 55 COVID-19 patients in general group and 24 patients in severe and critical group

2.4 治療及預后Tab 3顯示所有患者均接受了一種或一種以上的抗病毒藥物治療，其中洛匹那韋79例(100%)、中成藥44例(55.7%)、干擾素霧化吸入29例(36.7%)。重型及危重型組患者接受抗病毒治療的藥物種類顯著多于普通型組(P<0.001)。兩組均有50%以上患者使用了抗菌藥物，主要包括莫西沙星，左氧氟沙星和頭孢哌酮舒巴坦。重型和危重型患者糖皮質激素[17例(70.8%)vs9例(16.4%)，P<0.001]及丙種球蛋白[17例(70.8%)vs1例(1.8%)，P<0.001]的應用比例更高；采用鼻導管及高流量吸氧比例也更高(P<0.001，0.026)。截至18日，1例危重型患者因合并急性大面積腦梗最終死亡，34例康復出院，其余患者仍在接受治療。

3 討論

最初關于此次SARS-CoV-2和COVID-19的報道認為，其與早年發生的SARS和MERS冠狀病毒存在相似之處，多數感染患者表現為發熱、干咳、乏力、呼吸困難等[3,9-10]。本研究也證實發熱和干咳分別占患者起病癥狀的84.8%和57%，其余起病癥狀還包括乏力、肌肉酸痛、呼吸困難、頭暈頭痛、腹瀉等。但我們觀察到較少的患者以典型的上呼吸道癥狀起病，例如流涕、打噴嚏、咽部腫痛等，這與之前發表的SARS和MERS相關起病癥狀有所不同[3]。早期有報道表明新冠病毒對男性更加易感，可能與納入的99例患者大多為武漢華南海鮮市場男性工作人員相關[11]。本研究中男女比例為1 ∶0.76，但統計學上并無差異，因此還沒有充分的證據證明男性更加易感。然而，我們卻發現男性在重型和危重型患者中占有更高的比例，這意味著男性更容易發生重型和危重型肺炎。本研究還發現重型及危重型患者往往合并更多的基礎疾病，這主要包括了高血壓和腦血管疾病，提示這些既往病史可能是重型、危重型患者的危險因素。通過對兩組患者起病至入院時長分析得出，重型和危重型組患者起病至入院時長明顯長于普通型患者，這也給我們對疾病防控提供啟發：疑似病例應早就診、早發現、早隔離、早診斷、早治療，最大限度地避免部分普通型患者由于診療延遲而向重型和危重型的轉化。

Tab 2 Comparison of laboratory tests in patients with COVID-19 on admission to hospital

Tab 3 Treatments of Patients Infected With SARS-CoV-2

ECMO：extracorporeal membrane oxygenation

Fig1ABCA22-year-oldmanwasdiagnosedwithCOVID-19(Generaltype).CTexaminationofthelungsshowedthatthefieldareasofthetwolungswerescatteredincords,nodules,andpatcheswithincreaseddensity;theedgeswereblurred,whichwasobviousinbothlowerlungs.DEFA40-year-oldmanwasdiagnosedwithCOVID-19(Severeandcriticaltype).CTexaminationshowedgroundglassopacityinbothlungs.Theboundariesoftheselesionswereunclearwhichweremostobviousunderthepleurainthelowerlobeofbothlungs.

實驗室檢查分析表明，眾多指標在重型和危重型組及普通型組患者間差異顯著。我們觀察到NEU絕對值、NEU%以及CRP在重型和危重型患者升高的更為顯著；而淋巴細胞的比LYM%及絕對值均較普通型下降的也更為明顯。這些指標的改變預示著，COVID-19的發生發展機制可能與SARS和MERS冠狀病毒引起的肺炎類似，可能存在細胞免疫受損過程[4]。SARS-CoV-2的感染還對凝血系統產生了一定的影響，部分患者出現PT、APTT延長、重型及危重型患者患者D二聚體升高較普通型明顯。同時，我們還在重型和危重型患者中觀察到LDH及cTnI升高較普通型組患者明顯，這預示病毒可能直接或通過細胞炎癥因子風暴間接損害心肌細胞。重型和危重型患者ALB水平降低尤為明顯，推測可能與病毒對肝細胞的直接損害造成的肝臟白蛋白合成障礙有關。此外，炎癥、發熱等導致的機體消耗增加也會導致低ALB。盡管絕大多數患者沒有出現明顯的腎功能損傷，其BUN值也在正常范圍內，但重型及危重型組患者的BUN水平仍要普遍高于普通型組，這可能與前者炎癥反應更重及發熱導致的高代謝相關。總之，SARS-CoV-2的感染對多個器官和系統均產生了不利影響，包括凝血系統，心臟、肝臟、腎臟的全面損傷，具體損傷機制，還需要針對該病毒致病性的進一步病理生理學研究。

抗病毒在冠狀病毒的治療中顯得尤為重要，但目前仍然沒有一種針對冠病毒感染的特效藥物[12]。本研究中所有患者均接受了洛匹那韋抗病毒治療[13]，在此基礎上，更多的重型和危重型患者使用了干擾素霧化吸入和/或中醫藥的抗病毒治療。這是因為干擾素具有廣譜的抗病毒及免疫調節功能, 干擾素與細胞表面受體結合, 誘導細胞產生多種抗病毒蛋白, 從而抑制病毒在細胞內復制, 通過調節免疫功能增強巨噬細胞、淋巴細胞對靶細胞的特異細胞毒作用, 有效地遏制病毒侵襲和感染的發生[14]。而中醫藥在病毒性肺炎中的應用歷史悠久，且積累了豐富的經驗，近年相關研究表明其對肺炎具有良好的抗炎作用[15]，中成藥的應用也得到了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》的推薦[8]。事實上，上述抗病毒藥物均缺乏有力的循證醫學支持，多種抗病毒藥物聯合使用對于重型及危重型患者，其獲益性有待于進一步的臨床研究。

鑒于先前報道證實了SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2感染可誘導細胞因子風暴[3]，因此，糖皮質激素常用于治療重癥患者，可通過減少炎癥引起的肺損傷獲益。但也有研究認為，糖皮質激素的應用并沒有顯著改善預后，反而使病毒的清除時間延長[3]。因此，綜合考慮，對于惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活的患者臨床應酌情小劑量、短期應用，而對于普通患者則不建議使用[8]。本研究中絕大部分患者使用糖皮質激素，均按方案中推薦的劑量使用(1～2 mg·kg-1·d-1)，且應用均超過5 d。另外，丙種球蛋白靜脈注射后可迅速使血液免疫球蛋白G濃度提高3～6倍, 從而影響機體的被動免疫功能, 降低病毒對機體的損害[16]。所有重型和危重型患者中，23例行鼻導管低流量吸氧，3例行高流量吸氧，而非無創機械通氣，患者氧飽和度理想，無明顯不適，且均未惡化進展至需氣管插管機械通氣。1例感染者合并急性腦梗死，腦疝形成，行氣管插管有創機械通氣，搶救無效死亡。

本研究為單中心、回顧性觀察研究，樣本量較小，截至投稿，大部分病人仍在住院治療，病情變化及轉歸無法判斷。總而言之，既往合并多種心腦血管疾病的老年患者更易發生重型及危重型COVID-19，且常常存在多個器官或系統的異常，臨床醫師應根據臨床癥狀、體征及實驗室檢查結果及時做出判斷并調整治療方案。