華法林抗凝治療伴出血22例臨床分析

趙永江

（上海市奉賢區中醫醫院，上海 201400）

華法林是房顫、肺栓塞、深靜脈血栓形成、心臟瓣膜病換瓣術后患者抗凝治療的主要藥物，療效可靠，價格便宜，特別對于后者有不可替代性，且這些疾病的發病率逐年增加，危害極大，如此重要的藥物在我國的實際使用率非常之低，在房顫患者發生中風前應用不足10%[1]。究其原因主要是過于擔心華法林的出血并發癥和對這類疾病發生血栓栓塞的風險認識不足。現雖已有新型抗凝劑，效果與華法林類似或更好，顱內出血風險更低，且不需監測凝血功能，劑量固定[2]，但因價格較貴，在基層特別是廣大農村地區尚難推廣。所以當前仍應加強對華法林的認識，加強宣傳血栓栓塞危害性，積極推廣應用。在此回顧分析22例本院及部分同濟醫院2011年1月～2018年12月收治的華法林抗凝治療伴出血的病例特點以及如何正確使用華法林及注意事項，避免出血的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集的22例患者中男性9例，女性13例，平均年齡74歲，年齡小于65歲2例，大于65歲20例，最大85歲。房顫患者18例，心臟瓣膜置換術后5例，房顫射頻消融術后1例，合并高血壓17例，糖尿病4例，冠心病5例，心力衰竭5例，腦梗2例，腎功能異常2例，1例血肌酐210 umol/L，1例178 umol/L，無嚴重肝功能不全及血壓控制不穩定患者。

1.2 方法

就診后立即詢問患者出血情況，監測凝血全套及INR值，記錄出血原因、合并疾病、飲食、用藥情況及處理方法。記錄平時華法林口服劑量，是否按規定監測INR。記錄出血后再次口服華法林及再次出血情況。

2 結 果

2.1 出血及合并情況

平時口服華法林1.25 mg～5 mgqd.d之間，發生出血時INR小于2的沒有，2-3之間8例；大于3者14例，最高7.8，最低2，平均4.6；華法林治療伴出血，小于3個月8人；大于3個月但小于1年為8人；大于1年者6人。顱內出血1例；心包積血1例；消化道出血10例，其中大出血需要輸血4例，1例便鮮血；咯血3例，血尿2例，鼻出血1例、牙齦出血3例，起搏器囊袋出血1例。出血原因與INR之間關系見表1：長期不遵醫囑監測4例；各種原因導致飲食減少者6例；合并服藥及保健品者5例，其中同時服用百服寧1例，阿司匹林及氯吡格雷各1例，胺碘酮1例，保健品1例；新發疾病5例，其中肺部感染3例，尿路感染1例、結腸息肉1例，及存在胃潰瘍1例，平時服用雷尼替丁，自行停藥1周后消化道出血。小手術前未調整華法林劑量2例。

2.2 處理及結果

對于大于INR大于3伴出血者，立即停服華法林，肌注或靜滴維生素K1:2-10mg，依病情調整劑量，出血量大的輸血治療，消化道大出血4例，輸血2-4單位；心包積血1例，經靜滴維生素K1及心包穿刺抽血后緩解。2～3之間的積極尋找原因并予以處理，出血量大的肌注小劑量維生素K1，8例患者中2例與小手術有關，起搏器術后囊袋出血，經停華法林1天后逐步緩解；拔牙出血，因出血不止，予以肌注維生素K1緩解；1例便血為結腸息肉導致，摘除后緩解。牙齦炎3例，經口腔科對癥治療緩解，1例尿路感染伴血尿，經抗感染緩解，均未停華法林及肌注維生素K1。出血緩解后除1例顱內出血死亡外，2例拒絕服用，其余患者恢復華法林抗凝治療，同時加強宣教，隨訪期間無出血發生。

表1 出血原因與INR之間的關系

3 討 論

血栓栓塞性疾病是當今世界上致病致畸致死的主要原因[3]，抗凝治療的重要性不言而喻。華法林作為抗凝治療的代表性藥物，臨床應用廣泛，但其是一把雙刃劍，可以救命（防治血栓栓塞）也可以致命（發生大出血），其治療窗窄，個體差異大，出血風險大，療效易受食物藥物及各種疾病影響使臨床應用受到限制[4]。因此，掌握應用非常重要。

華法林是維生素K1拮抗劑，特別容易受到飲食的影響，特別是綠葉蔬菜，其含有大量的維生素K1，穩定的攝入比攝入多與少更重要，且有研究提示維生素K1攝入多的比少的INR值更穩定[5]，所以對于飲食不規律且少的患者很容易發生INR的波動，如有條件應每天加服維生素K1，減少出血風險。而且基層農村地區，很多病人以蔬食為主[6]，且蔬菜進食量與季節相關，冬春季節蔬菜品種多產量大就吃的多，反之夏天吃的少，如不預先加強監測或減少華法林劑量易引起INR的延長，增加出血風險。本文有6例患者因各種原因導致進食少而引起INR明顯延長及出血。

華法林和很多藥物的代謝途徑相同，主要通過細胞色素p450代謝，所以華法林容易受到其他藥物的影響。中草藥及保健品成分不明[7]，容易影響華法林的作用。百服寧主要成分是對乙酰氨基酚，可減少肝臟凝血因子合成，有加強抗凝作用風險。對于明確會加強華法林抗凝效果的藥物如胺碘酮、阿司匹林、氯吡格雷及止痛藥等避免使用，如用一定要先告知主管醫生再做決定。服用華法林的患者用藥方案盡可能簡單方便，特別合并其他疾病時，增加依從性，同時避免藥物的相互作用。華法林出血與INR值密切相關，INR＞4出血風險增加[8]，本文6例嚴重出血病人INR4-7.8之間，平均6.1。從理論上講INR2-3之間發生血栓栓塞的風險最低，而發生出血的風險也最低[9]，但不代表不發生出血及栓塞可能性。一般認為在INR控制良好的情況下發生出血主要與手術、創傷及局部損傷（潰瘍病等）有關[10]，與本文報道類似。小手術前要將INR降至治療值的低值才可手術[8]，降低出血風險，本文1例拔牙后出血不止，測INR3，1例起搏器植入前INR2.5，華法林未停，也未減量，術后發生囊袋內出血。華法林可引起全身各部位出血，本文報道消化道出血最多，有10例，比例達45%，且4例出血量大，除與INR相關外，也可能與合并潛在消化道疾病有關。對原已明確的且有出血風險的疾病要預先控制，才可安全服用華法林。本文發現華法林服用1年內發生出血風險很高，與文獻報道一致[11]，與患者對華法林藥物特性的認識不足及監測不力有關。

INR的正規監測[12]為華法林的安全有效治療保駕護航，本文4例患者因長期不監測導致出血，其中1例發生顱內出血死亡。所以規范監測，保持INR穩定非常重要。在飲食藥物變動、發生新的疾病時一定要增加監測次數，及時調整劑量，調整劑量后要像剛開始服用一樣按規定監測，如INR變動大的要縮短監測時間。同時積極治療新發的疾病，減少對華法林的影響。調整華法林劑量不要過大，一般升高或降低原劑量5-15 %[13]，主要針對門診患者，華法林加量幅度大導致出血增加[14]。如INR短期內上升過快，要提前減量[15]，而不是等INR過高后才調整劑量。對于INR延長的患者首選要尋找原因，并積極處理，而不是單純的調整華法林劑量，這樣才能更好的保持INR穩定。總之INR監測不是死板的，要原則性與靈活性結合，關鍵是要達到目的。

房顫抗凝治療的HAS-BLED出血評分與CHA2DS2-VASc血栓栓塞風險評分多有重疊，本文18例房顫患者全部大于65歲，同時存在高血壓、腦梗、腎功能異常等，但出血評分高不是抗凝的禁忌癥[13]，而是要引起重視，加強監測，對于可逆的危險因素積極處理，降低出血風險。任何治療方案沒有絕對安全的，關鍵是要權衡利弊，才能做出正確的決策。對于出血患者，只要能找到原因并予以去除，仍可安全服用華法林，但需密切監測。本文22例患者除1例死亡，2例拒絕，其他病人均繼續服用華法林，隨訪監測INR穩定。

華法林的治療作用與副作用都比較突出，全面掌握才能正確使用，當然醫生責任感也是華法林使用的重要因素，無論華法林治療的啟動還是患者服藥過程中，醫生都起著主導作用[2]。