全身免疫炎癥指數預測卒中相關性肺炎

曾 喜，李 屾，劉紅兵，李友鳳，孫文先，王 臺，吳 軍，孫石磊，李玉生，宋 波，許予明

急性缺血性卒中(acute cerebral ischemic stroke，AIS)具有高發病率、高致殘率、高死亡率的特點，占卒中的80%～85%[1，2]；卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是卒中最常見的并發癥之一，指的是原無肺部感染，入院后出現肺實質感染性炎癥[3]，導致患者住院時間延長，增加致死致殘率，造成社會經濟負擔。目前在AIS患者發生SAP的相關研究中，A2DS2評分量表[4]，AIS-APS評分量表[5]，PANTHERIS評分量表[6]等是目前公認的預測SAP較好的工具。同時研究證明，T-淋巴細胞、降鈣素原、白細胞介素-6、中性粒淋巴細胞比值等生物標記物也是AIS發生SAP的獨立危險因素[7～11]。

全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index，SII)，作為一種結合中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數三種細胞功能的新型炎癥指數，具有更強的穩定性，在食管癌、口腔鱗癌、非小細胞性肺癌等惡性腫瘤研究中被廣泛應用[12～14]，然而，關于SII與AIS患者發生SAP的關系鮮有報道。本前瞻性研究目的是探討SII與AIS患者發生SAP的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究基于鄭州大學第一附屬醫院神經內科前瞻性納入的卒中數據庫，該數據庫得到鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準，對符合納入標準的患者均以書面知情同意書形式告知患者或其授權委托人[15]。本研究前瞻性分析2015年1月～2016年12月期間登記的發病24 h內入院的703例急性腦梗死患者。納入標準：(1)符合世界衛生組織的診斷標準[16]；(2)年齡不小于18歲；(3)卒中發病時間為24 h內；(4)病例資料完整。排除標準：(1)患者入院前2 w內有感染史；(2)患者目前正在服用類固醇等免疫抑制劑類藥物或合并有肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液病等疾病史。

1.2 資料收集 收集患者人口學特征及臨床資料，包括性別、年齡、個人史(吸煙，飲酒)、既往史(高血壓，糖尿病，冠心病，卒中史，心房顫動，高脂血癥)，入組患者入院時由專業的神經醫師對其進行國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale NIHSS)評分，另外，在入院24 h內抽取其肘中靜脈血進行血常規檢查，計算SII值(×109/L)，SII=P(×109/L)×N(×109/L)/L(×109/L)，其中P、N和L分別是外周血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數。

1.3 結局指標 結局指標：發生SAP：診斷標準參考2015年診斷共識[17]，即：(1)以下3項至少具備1項：①無其他明確原因的發熱>38 ℃；②外周血白細胞計數>12×109/L或<4×109/L；③年齡≥70歲的老年人無其他明確原因出現意識改變。(2)同時以下4項至少符合2項：①新出現的膿性痰，或持續24 h痰液性狀改變，或呼吸道分泌物增多，或呼吸道引流次數增加；②新出現的咳嗽或原有癥狀加重，或呼吸困難或呼吸頻率加快(>25次/min)；③肺部聽診可聞及濕羅音、喀喇音或支氣管呼吸音；④氣體交換功能下降，如氧飽和度下降(氧合指數≤240)或氧需求量增加。(3)合并胸部X片改變(連續≥2次)：新出現或進展性的持續存在的肺部滲出、實變或空洞。

2 結 果

2.1 急性腦梗死患者發生卒中相關性肺炎(SAP)與SII及其基本資料比較 見表1。前瞻性分析703例急性缺血性卒中患者，其中<18歲4例，31例缺乏完整臨床資料，27例既往2 w內有感染或合并有肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾病，最終641例納入分析。其中男性422例(65.83%)，女性219例(34.17%)，年齡平均(60.22±12.48)歲，未發生SAP 591例(92.20%)，發生SAP有50例(7.80%)；單因素分析結果顯示，SAP組年齡、入院NHISS、SII值及房顫比例高于非SAP組，組間差異比較具有統計學意義(P<0.05)；性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、既往卒中、冠心病、高脂血癥病史兩組間比較無顯著差異(P>0.05)。

2.2 急性腦梗死患者發生卒中相關性肺炎(SAP)與SII(四分位)的多因素 Logistic 回歸分析 見表2。依據SII四分位數將研究對象分組。多因素 Logistic 回歸分析顯示，與低四分位數組相比，高四分位數組AIS患者發生SAP的風險增加8.083倍，差異有統計學意義(95%CI2.673～24.442；P<0.001)。年齡[優勢比(0dds ratio，OR)1.073，95%可信區間(confidence interval，CI)1.040～1.107，P<0.001]，NHISS評分(OR1.103，95%CI1.033～1.178，P=0.003)也是AIS患者發生SAP的獨立危險因素。

表1 卒中相關性肺炎與SII及基本資料比較

NHISS：美國國立衛生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎癥指數

表2 卒中相關性肺炎與SII多因素分析

NHISS：美國國立衛生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎癥指數

2.3 SII對急性腦梗死患者發生卒中相關性肺炎的預測價值 以SII四分位數將研究對象分組，比較四組SAP的發生率(見圖1)：第一組SAP發生率為2.48%，第二組發生率為2.53%，第三組和第四組發生率為5.60%和20.63%，組間比較具有統計學差異(P<0.001)。受試者工作特征(ROC)曲線分析結果顯示，SII預測急性腦梗死患者相關性肺炎的曲線下面積為0.781(95%可信區間0.708～0.854；P<0.0001)，SII最佳截斷點為810.84，當SII處于最佳截斷點時，預測其發生SAP的敏感性為80.0%，特異度為71.9%(見圖2)。

圖1 SII不同分組對SAP發生率的比較

圖2 SII預測SAP的ROC曲線，曲線下面積為0.781(95%可信區間0.708～0.854；P

3 討 論

本研究探討了全身免疫炎癥指數(SII)與急性腦梗死患者(AIS)發生卒中相關性肺炎(SAP)的相關性。結果顯示(1)SAP組SII值高于非SAP組。(2)與低四分位數組相比，高四分位數組AIS患者發生SAP的風險增加8.083倍，差異有統計學意義(95%CI2.673～24.442；P<0.001)。

SII，最早由Hu等提出[18]，SII值的升高多由中性粒細胞和血小板升高，淋巴細胞水平降低所致，通常表明患者的炎性反應增強，免疫反應減弱。Deng等在晚期肺腺癌研究中發現SII是第一代TKI治療的晚期EGFR突變肺腺癌患者生存率低的獨立預測因素[19]。Zhang等在胰腺癌研究中表明高SII是晚期胰腺癌預后不良的獨立危險因素[20]。卒中相關性肺炎(SAP)，最開始由Hilker等提出[21]，后因臨床發生率高(7%～38%)[11]，嚴重影響卒中患者預后而逐漸受到重視[22，23]。既往研究指出C-反應蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-10等可預測SAP發生[7，8]，因其操作復雜或價格昂貴等原因，應用受到一定限制，其他如中性粒淋巴細胞比值等容易監測和獲取的炎癥指標也有研究報道可預測AIS患者發生SAP風險[9，11]，但研究中納入患者發病時間距入院時間較長，不排除炎癥指標數值本身受發病時間或入院前已發生SAP影響，干擾預測價值準確性。因此，本研究，研究對象均為發病24內入院，采用一種簡單、經濟、較中性粒淋巴細胞比值更能全面反映宿主免疫和炎癥狀態平衡的新型炎癥指數[12]。

SII可作為SAP的預測指標，考慮與免疫抑制有關。目前認為，卒中后免疫抑制是誘發SAP的關鍵因素[24]。當腦部發生急性缺血性損傷時，中性粒細胞作為第一個從外周血管遷移到受損區域的炎性細胞[25]，迅速在缺血和再灌注區域積聚，通過釋放基質金屬蛋白酶-9、細胞因子(如IL-6等)、趨化因子(如MCP-1)、蛋白水解酶(如酸性磷酸酶)、活性氧(如游離氧自由基)等多種物質作用于細胞外基質纖維[26，27]，破壞血腦屏障。與此同時，血小板也可在炎癥部位通過P-選擇蛋白糖蛋白配體-1(PSGL-1)和Mac-1兩種主要配體與浸潤中的中性粒細胞相互作用[28]，通過活化血小板、改變內皮細胞特性促使更多的中性粒細胞移行到炎癥部位，加重血腦屏障損傷。一旦血腦屏障受損，為保護腦部，緩解其潛在的自身免疫性炎性反應，機體自身會引起免疫應答下調；淋巴細胞與機體免疫反應有關，而卒中后的應激狀態會激活交感神經系統路徑、副交感神經系統路徑及下丘腦-垂體-腎上腺軸路徑引起淋巴細胞凋亡或Th淋巴細胞比例改變，通過減少淋巴細胞數目或改變淋巴細胞特性導致免疫抑制[29]。機體一旦處于免疫抑制狀態，相應的也將增加卒中后感染風險，尤其是卒中相關性肺炎的發病風險。

本研究局限性體現在：(1)單中心的研究，存在一定的信息及選擇偏倚。(2)未對SII值進行動態監測，無法明確SII值的時間變化規律對其是否有額外的價值。高SII值的急性腦梗死患者發生SAP的可能性更高，SII是其發生卒中相關性肺炎的潛在獨立危險因素。作為觀測AIS發生SAP的良好指標，其簡單、經濟、在臨床上獲取方便，值得未來在在多中心大樣本中進一步驗證。