濫用笑氣致神經系統損害3例病例報告及文獻復習

湯小佳，王新月，劉佩佩，陳應柱，朱 艷

笑氣，又稱一氧化二氮(Nitrous oxide，N2O)，即氧化亞氮，是一種無色、無味、稍帶甜味的氣體。臨床上作為一種吸入性鎮痛麻醉劑，常用于產科分娩鎮痛、無痛人流、胃腸鏡檢查及牙科領域等，有抗焦慮、鎮痛等作用[1]。現在越來越多的年輕人追求使用笑氣后的欣快感，濫用笑氣，導致中毒，甚至出現不可逆性神經損害。本文就濫用笑氣致2例亞急性脊髓聯合變性及1例癲癇樣發作的病例進行報道，并復習相關文獻，探討吸食笑氣造成神經系統損傷的流行病學、發病機制、臨床特征及鑒別診斷等，提高對該病的認識水平，為臨床早期診治提供幫助。

1 病例介紹

1.1 病例1 男，20歲，未婚。20 d前出現四肢麻木酸脹伴雙下肢乏力，近期加重1 w入院。主要表現為雙足、足趾不能背屈，行走不穩，用力后可有酸脹麻木感，上述癥狀呈進行性加重。既往2 y來多次吸食笑氣，近6 m，2次/w，每次平均300支(8 g/支)，無吸煙、飲酒史，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，無遺傳病史。

體格檢查：生命體征：體溫36.5 ℃，心率70次/min，呼吸20次/min，血壓133/86 mmHg。心肺檢查未見明顯異常；神經系統檢查：神志清，精神可，言語清晰，記憶力、理解力、判斷力、定向力均正常，腦神經檢查未見明顯異常；四肢無明顯肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5 級，雙下肢近端肌力4級、雙足下垂、背屈無力、呈跨閾步態，遠端肌力3 級；雙側肱二頭肌、肱三頭肌反射、橈骨膜反射減弱，雙側膝腱跟腱反射、踝反射未引出，雙側Babinski 征陰性，雙側Lasegue 征陽性，腦膜刺激征陰性；共濟實驗陰性，雙足關節痛覺過敏，位置覺減退。

輔助檢查：肌電圖：雙側正中神經運動傳導波幅降低，末端潛伏期延長；感覺傳導尚正常。雙側脛神經、腓神經運動傳導波幅顯著降低，速度減慢；感覺傳導未引出。雙側脛神經F波未引出。余所檢神經傳導及F波未見異常。提示：雙側下肢周圍神經軸索明顯損傷。影像學檢查：頭部、腰椎MRI未見異常，頸椎MRI可見 T2序列C2-4平面頸髓信號(見圖1)。血常規、肝腎功能、甲狀腺激素、電解質均正常，梅毒和艾滋病的血清學檢測陰性(一般生化見表1)考慮診斷：亞急性脊髓聯合變性；周圍神經病；治療：入院后藥物予以維生素B1 100 mgIM TID，甲鈷胺 0.5 mg IV QD，鼠神經生長因子30 μg QD，靜脈補充復方三維B(2.25 g)及口服葉酸5 mg TID；物理治療予以每日康復鍛煉及針灸治療。預后：患者出院后雙足下垂、背屈無力較入院明顯好轉，遠端肌力4級，四肢仍有酸脹感。

1.2 病例2 女，21歲，未婚。半月前出現手足麻木半月入院，主要表現為手足麻木，手套襪套樣感覺改變，伴雙下肢酸脹，伴雙下肢乏力。既往多次吸食笑氣(具體不詳)，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，無遺傳病史。

體格檢查：生命體征：體溫36.3 ℃，心率74次/min，呼吸18次/min，血壓125/75 mmHg。心肺檢查未見明顯異常；神經系統檢查：神志清，精神可，言語清晰，記憶力、理解力、判斷力、定向力均正常，腦神經檢查未見明顯異常；四肢無明顯肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌張力正常，四肢肌力5級；雙側肱二頭肌、肱三頭肌反射、橈骨膜反射減弱，雙側膝腱跟腱反射、踝反射未引出，雙側Babinski 征陰性，雙側Lasegue 征陰性，腦膜刺激征陰性；共濟實驗陰性，手足淺感覺減退，深感覺未見異常。

輔助檢查：肌電圖：雙側正中神經、尺神經運動傳導速度減慢，波幅正常，F波潛伏期延長。雙側尺神經感覺傳導速度減慢，左正中神經感覺傳導速度減慢。雙側腓神經運動傳導波幅減低，速度減慢，F波潛伏期延長，出現率降低。雙側腓神經運動傳導速度減慢，波幅降低，感覺傳導未引出。頭部MRI未見異常信號，頸部MRI可見C2-6脊髓內異常信號(見圖2)，增強頸部MRI未見明顯異常強化。血常規、肝腎功能、甲狀腺激素、電解質均正常，梅毒和艾滋病的血清學檢測陰性，腦脊液常規、生化、病毒三項未見明顯異常，隱球菌(-)、肌酶譜未見異常(一般生化見表1)。考慮診斷：亞急性脊髓聯合變性；周圍神經病。治療：入院后藥物予以甲鈷胺 1 mgIV QD；鼠神經生長因子30 μg QD，神經節苷脂40 mg QD。預后：患者出院3 m后隨訪無肢體乏力、四肢酸脹感。

1.3 病例3 性別，男，19歲，未婚。2 d前出現一過性意識不清伴肢體抽搐入院，主要表現為2 d前凌晨05：00左右玩平板游戲后被同學發現四肢抽搐，雙眼上翻、口吐白沫，人事不省，持續3 min、4 min抽搐停止，10 min左右神志轉清，醒后感頭暈、全身酸不適，無大小便失禁，無發熱，近兩天未再發。既往多次吸食笑氣，據描述此次吸食量較以往明顯增多(具體不詳)，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，無遺傳病史。

體格檢查：生命體征：體溫36.2 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血壓130/75 mmHg。心肺檢查未見明顯異常；神經系統檢查：神志清，精神可，言語清晰，記憶力、理解力、判斷力、定向力均正常，腦神經檢查未見明顯異常；四肢無明顯肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌張力正常，四肢肌力5級，腱反射正常、深淺感覺正常，雙側Babinski 征陰性，雙側Lasegue 征陰性，腦膜刺激征陰性；共濟實驗陰性。

輔助檢查：肌電圖：右正中神經F波出現率降低，運動及感覺傳導未見明顯異常。雙側脛神經F波出現率降低，感覺傳導未引出；運動傳導未見明顯異常。右腓神經小頭下→中踝運動傳導速度減慢，波幅正常；感覺傳導未引出。左腓神經小頭下→中踝運動傳導速度減慢，波幅正常；感覺傳導尚正常。余所檢神經傳導及F波未見異常。超聲心電圖、顱內多普勒、超聲心電圖未見異常。頭部MRI未見異常，ASL可見左側顳頂葉灌注減低。腦電圖：成人輕度異常腦電地形圖(雙側前額、額區慢波稍增多)。血常規、肝腎功能、甲狀腺激素、電解質均正常，梅毒和艾滋病的血清學檢測陰性(一般生化見表1)，患者拒絕完善腰椎穿刺檢查。考慮診斷：癲癇樣發作。治療：入院后藥物予以甲鈷胺0.5 mg IM TID；鼠神經生長因子30 μg QD，靜脈補充復方三維B(2.25 g)及口服葉酸5 mg TID。預后：患者未再有癲癇樣發作。

表1 實驗室檢查

圖1 例1：左圖可見頸椎MRI T2序列C2-4平面頸髓信號略高，右圖可見C3橫斷面可見典型的倒“V”癥

圖2 例2：左圖可見頸椎MRI T2序列C2-6平面頸髓信號略高，右圖可見C3橫斷面可見倒“V”癥

2 討 論

2.1 流行病學 一氧化二氮(N2O)是在室溫和大氣壓下以無色氣體形式存在的化合物，N2O在臨床上為吸入性鎮痛麻醉劑，廣發用于牙科、婦產科及外科領域[2]。 由于便宜、合法，其欣快的作用(被戴維命名為“笑氣”[3])效果的迅速出現和消失，近幾十年來西方國家越來越多地將N2O作為娛樂性毒品使用，根據2016年全球毒品調查，N2O是第七大最常用的娛樂性毒品[4]。近年來在中國與娛樂性使用一氧化二氮(N2O)相關的神經系統疾病的患者人數急劇增加，第一例中國因娛樂使用N2O導致的神經系統疾病報告于2016年發表[5]。歸國留學生引進的在酒吧和夜總會娛樂性使用N2O越來越受歡迎，關于一氧化二氮在中國的濫用情況和人口統計，沒有全面的數據[6]。中國國家禁毒委員會在2019年發布的最新報告中，提到據國家毒品實驗室檢測，全年新發現新精神活性物質31種(China seizes 89 tonnes of drugs in 2018.2019.http：//www. nncc626.com/2019-06/17/c_1210161797.htm (accessed June 18，2019))，笑氣等一類新精神活性物質快速發展蔓延是目前全球面臨的突出問題。盡管有研究表明長期接觸笑氣可以引起貧血和神經系統損害[7]、皮膚色素沉著及精神疾病[8]，眾多醫務人員對吸食笑氣的不良反應了解不多，并且對于一般人群中N2O娛樂暴露的程度并不了解。

2.2 發病機制與臨床表現 N2O將維生素B12(鈷胺素)鈷原子從1+的活性形式氧化為3+價態的無活性形式，從而生成無活性的甲基鈷胺素(細胞內維生素B12的活性形式和輔酶A 蛋氨酸合酶)[9]。缺乏維生素B12會導致神經損傷，首先，維生素B12是同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸和四氫葉酸的重要輔因子，使甲基四氫葉酸轉變為四氫葉酸，再將同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸(蛋氨酸)，維持神經髓鞘的產生與代謝，也是核酸代謝的重要輔因子之一；其次，維生素B12代謝失活導致髓鞘蛋白甲基化失敗，導致軸突腫脹，最終軸突消失[10]。脊髓受累部位的神經病理學改變主要包括起初神經細胞軸突周圍髓鞘的腫脹和隨后的髓鞘脫髓鞘和軸突變性。此外，N2O會抑制黃嘌呤和單胺(多巴胺、去甲腎上腺素和血清素)的合成和釋放，從而影響細胞因子平衡，引起腦缺氧和酸中毒[8，11]。這些過程都參與了濫用N2O導致相關的神經系統疾病的發病機制。

缺乏維生素B12的患者可能完全無癥狀，或表現出多種血液疾病[12]和神經精神癥狀。一項全球的Meta分析[13]提到，濫用N2O所致最常見報告的診斷有脊髓亞急性聯合變性，多發性神經病和脊髓病，最常報告的臨床表現有肢體感覺異常，麻木，刺痛，步態不穩，行走困難，虛弱以及跌倒或平衡障礙或脊髓中存在T2序列高信號。有相關文獻報道N2O會引起皮膚異常色素沉著[14]、精神行為異常[8]、癲癇[15]等臨床表現及吸食過程中操作不當引起導致肺氣腫和鼓膜破裂。長期吸食笑氣臨床表現各異，本報道例一及例二患者主要表現為肢體乏力及感覺異常，頸椎磁共振T2序列可見明顯高信號；例三患者癲癇樣發作，可能大量吸食大腦一過性缺氧所致，癲癇不能排除，該患者首次癇性發作，頭部ASL灌注未增高，腦電圖未完善，不能確診為癲癇。

2.3 影像學檢查及生化檢查 在中國的一項單中心研究中[8]，共納入43例患者，其中77%的患者中，脊髓MR出現縱向高T2信號病變。僅一例患者顯示頸段和胸段脊髓均有病變，其余患者僅顯示頸椎脊髓有病變。大多數MRI異常的患者顯示病變擴展至4～6個脊柱節段，在MRI橫斷面主要病變出現在脊髓后索呈倒“ V”，“三角形”或“卵形”形狀(見圖1～2)，符合亞急性脊髓聯合變性的影像學改變。肌電圖顯示所有患者均有感覺或運動神經損傷，混合的軸突和脫髓鞘性神經病改變是其典型的肌電圖表現(93%)，在下肢更明顯。僅有63%的患者顯示缺乏維生素B12，而93%的患者有高同型半胱氨酸，可能是一些維生素B12水平正常的患者在驗血前已經服用了維生素B12，本報道第一例患者訴自己長期熬夜并了解吸食笑氣的危害，有長期口服B族維生素的習慣。相關研究表明，臨床癥狀的出現是由功能性而非絕對的維生素B12缺乏引起的[16]，表明同型半胱氨酸可能是篩選N2O相關維生素B12狀態的更有效的生物標志物。一般來說，短期吸入N2O不會引起神經系統并發癥，除非已經存在低水平的維生素B12或在通風不良的環境高劑量吸入[17]。有相關文獻報道血清同型半胱氨酸水平升高與癲癇發作有因果關系，但仍有爭議[15]。部分患者可合并巨幼細胞性貧血，血常規可見MCV(紅細胞平均體積)、MCH(平均紅細胞血紅蛋白含量，正常值為 27～34 pg)均增高。

2.4 鑒別診斷 銅缺乏性脊髓病：是一種因缺乏銅而引起的神經退行性疾病。其主要病理改變為脊髓后索、側索和周圍神經的變性，本病起病隱匿，部分患者有胃腸手術史，主要臨床表現為感覺性共濟失調，一般臨床表現為麻木和步態障礙。脊髓MRI表現為頸胸后、外側索信號異常，實驗室檢查血清銅、24 h尿銅、血清銅漿蛋白明顯降低[18]易區分鑒別與N2O所致的脊髓病變。本報道3例患者均娛樂性使用N2O，前兩例患者診斷濫用N2O相關脊髓病明確，故未篩查銅離子在體內的代謝，以后臨床工作中可將銅離子代謝的相關實驗室檢查作為篩查指標。

脫髓鞘疾病：多發性硬化，空間和時間多發性為臨床特征，空間多發性是指病變部位的多發，多見于大腦、腦干、小腦、視神經和脊髓等部位，時間多發性是指疾病的發作有緩解-復發交替的特征[19]；視神經脊髓炎：多以視神經和脊髓同時或相繼受累為臨床特征，AQP4抗體陽性[20]；治療上予以激素或免疫球蛋白治療有效，可借助血清維生素B12濃度正常、腦脊液中寡克隆IgG區陽性等特點予以鑒別。

周圍神經病：常常表現為肢體遠端肌無力和萎縮，和感覺損害(特別是以遠端為主，呈手、襪套樣分布)，周圍神經病無脊髓后索和或脊髓側索損害的表現，無貧血及維生素B12缺乏的證據[21]。

2.5 治療與預后 目前為止，還沒有針對因濫用N2O而引起的神經系統疾病的統一治療方案。停止接觸N2O和補充維生素B12對于疾病恢復至關重要。治療上主要通過肌肉注射維生素B12并口服補充葉酸，有研究表明口服甲硫氨酸可以作為一種有效的治療方法[22]。出現神經缺損等癥狀可進行康復鍛煉及中醫治療[23]，有精神行為異常等癥狀出現時應在治療原發病的同時進行心理疏導。相關研究表明早期治療的患者總體預后良好，神經系統癥狀大多可以恢復，仍有少部分患者遺留感覺障礙及肢體乏力；而病程后期療效較差，肢體癱瘓2 y以上者療效更差。若不經治療，患者的神經系統癥狀會持續加重，甚至死亡[7]。

總之，長期吸食笑氣臨床表現各異，臨床工作者應該意識到現在使用N2O娛樂毒品的普遍性，中國青少年吸入笑氣已經成為一個公共衛生問題，需要更多的研究來制定其預防、治療和康復計劃，同時解決中國年輕人濫用笑氣造成的心理健康問題也至關重要[6]。對懷疑N2O中毒的患者的評估應包括嚴格的臨床評估，神經系統體格檢查、實驗室評估(包括完整的血常規、維生素B12、同型半胱氨酸和葉酸等一系列檢查)和頭部、脊柱MRI檢查。對需要N2O麻醉的患者，應該進行同樣的系統生化評估。當既往身體健康無胃腸道疾病、營養不良或的維生素B12吸收障礙的維生素B12缺乏者應詳細詢問病史，需考慮笑氣中毒的可能。