TOAST分型聯合Lp-PLA2在前循環短暫性腦缺血發作及輕型卒中早期復發缺血性腦血管病中的預測價值

馬晨晨，耿子旸，朱士光，李海亮，陳雨潔，王 心，董瑞國

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)和輕型卒中是我國最常見的缺血性腦血管病，因二者在臨床表現、預后、流行病學特征等方面的相似性而被提出可進行統一診療[1]。相比于致殘性卒中，TIA和輕型卒中臨床癥狀輕微，但其早期復發缺血性腦血管病的風險顯著高于致殘性卒中[2，3]，因此，對TIA和輕型卒中進行早期卒中風險預測，識別高危患者，采取有效的治療措施，可減少致殘性卒中的發生。目前，病因分型和脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)對TIA和輕型卒中后卒中風險的預測價值受到日益關注[4，5]。本研究通過測定前循環TIA及輕型卒中患者血清中Lp-PLA2的水平，探究TOAST分型(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) 中的大動脈粥樣硬化性腦梗死(large-artery atherosclerotic stroke，LAA)和Lp-PLA2對前循環TIA及輕型卒中后早期復發缺血性腦血管病的預測價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2018年8月～2019年7月徐州醫科大學附屬醫院神經內科收治的前循環TIA及輕型卒中患者。納入標準：(1)臨床診斷為TIA或輕型卒中。TIA診斷標準符合2011年短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版的規定[6]。腦梗死的診斷標準符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南[7]。輕型卒中的診斷標準是腦梗死患者入院后首次美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)≤3分。(2)臨床表現符合前循環血管受累的缺血癥狀或彌散加權成像證實梗死位置位于前循環供血區。(3)發病48 h內入院。(4)年齡大于18歲。(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)頭部CT或MRI證實為顱內出血、占位等。(2)后循環TIA及輕型卒中。(3)進行靜脈溶栓或血管內治療。(4)入院前改良Rankin評分(mRS)≥3分。(5)合并感染、惡性腫瘤、嚴重的心功能不全、肝腎疾病、自身免疫性疾病、昏迷或意識障礙等。(6)資料不全者。本研究通過徐州醫科大學倫理委員會批準(批準號：XYFY2019-KL042-01)。

1.2 臨床資料采集 收集患者的基本信息(年齡、性別、聯系方式)、腦血管病的危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病、既往TIA或腦梗死史、吸煙史)。危險因素的定義如下：高血壓的診斷標準參照2010年中國高血壓防治指南；糖尿病的診斷標準參照2013年中國2型糖尿病防治指南；高脂血癥的診斷標準參照2016年中國成人血脂異常防治指南；缺血性心臟病的定義為既往診斷為冠心病、心絞痛、心肌梗死，或冠狀動脈支架植入術后、冠狀動脈搭橋術后者。吸煙定義為一生連續或累計吸煙6 m及以上者。

1.3 輔助檢查 所有患者于入院2 d空腹時抽取肘靜脈血，進行血常規、生化、凝血功能、Lp-PLA2等指標檢測。Lp-PLA2由我院檢驗科采用免疫比濁法統一檢測。Lp-PLA2<100 ng/ml因低于檢測下限而被排除。所有患者入院后3 d內完成心電圖、心臟彩超、頸部血管彩色多普勒超聲、頭頸部CTA、頭顱MRI檢查。根據頭頸部CTA判斷頸動脈和前循環顱內大動脈狹窄程度。前循環顱內大動脈包括頸內動脈巖段及以上、大腦前動脈A1段、大腦中動脈M1段、大腦中動脈M2段。狹窄程度的判定采用北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗(NASCET)協作組提出的評估標準：狹窄率(%)=(1-動脈最窄處血流寬度/狹窄病變遠端正常動脈內徑)×100%；分為輕度狹窄(<50%)，中度狹窄(50%～69%)，重度狹窄(70%～99%)和完全閉塞。

1.4 病因判斷及分組 經典TOAST分型[8]將缺血性卒中分為5個類型，包括大動脈粥樣硬化性腦梗死、心源性栓塞、小動脈閉塞性梗死、其他原因所致的腦梗死、不明原因的腦梗死。根據患者臨床特點、影像學和實驗室檢查，將前循環TIA及輕型卒中患者分為LAA組和非LAA組。LAA判斷標準：頭頸部CTA提示頸動脈或上述前循環顱內大動脈狹窄≥50%且臨床表現或DWI責任病灶在同一供血區，同時排除其他病因的可能性。不能納入LAA組的患者被納入非LAA組。

1.5 終點事件評估及分組 對前循環TIA及輕型卒中患者進行電話或門診隨訪，以患者住院治療后第30 d為終點事件觀察時間點，統計30 d內復發前循環TIA或腦梗死的情況，根據患者的臨床轉歸分為陽性事件組和陰性事件組。輕型卒中早期疾病進展(NHISS評分惡化≥2分)[9]歸類為陽性事件組。

2 結 果

2.1 前循環TIA及輕型卒中患者的一般臨床資料 2018年8月～2019年7月共納入的前循環TIA及輕型卒中患者285例，因Lp-PLA2<100 ng/ml、靜脈溶栓、血管內治療、伴有感染或其他嚴重疾病、資料不全、失訪等原因共排除95例患者(33.33%)，最終納入190例前循環TIA及輕型卒中患者，其中男性123例(64.73%)，平均年齡(63.17±11.45)歲，LAA組99例(52.10%)(見表1)。

表1 前循環TIA及輕型卒中患者的一般臨床資料

注：LAA：大動脈粥樣硬化性腦梗死

2.2 陽性事件組和陰性事件組的比較 對納入的190例前循環TIA及輕型卒中患者隨訪30 d后，陽性事件組為31例，陰性事件組為159例，陽性率為16.32%。經卡方檢驗、兩獨立樣本t檢驗或U檢驗發現，陽性事件組的年齡、既往TIA或腦梗死史比例、LAA比例、Lp-PLA2水平顯著高于陰性事件組，差異具有統計學意義(P<0.05)(見表2)。我們采用ROC曲線確定了Lp-PLA2預測前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病的最佳截斷值為304.50 ng/ml，其敏感性和特異性分別為0.645和0.711。

表2 前循環TIA及輕型卒中后30 d復發缺血性腦血管病的單因素分析

注：LAA：大動脈粥樣硬化性腦梗死；Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2

以前循環TIA及輕型卒中后30 d內是否復發缺血性腦血管病為因變量，以單因素分析中P<0.2的變量(包括年齡、入院后首次血壓升高、缺血性心臟病、既往TIA/腦梗死病史、言語障礙、LAA)以及Lp-PLA2≥304.50 ng/ml作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml是前循環TIA及輕型卒中后30 d內復發缺血性腦血管病的獨立危險因素(見表3)。

表3 前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病危險因素的多因素Logistic 回歸分析

注：LAA：大動脈粥樣硬化性腦梗死；Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2

2.3 LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨及聯合對前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病的預測價值比較 LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨及聯合預測前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病的ROC曲線見圖1。LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨及聯合預測前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病AUC分別為0.671(95%CI0.573～0.768，P=0.003)、0.678(95%CI0.572～0.784，P=0.002)、0.729(95%CI0.635～0.824，P<0.001)，三種方法AUC與參考線下面積0.5比較均有統計學差異，且LAA聯合Lp-PLA2≥304.50 ng/ml的AUC最大。

注：LAA：大動脈粥樣硬化性腦梗死；Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2

圖1 LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨及聯合預測前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病的ROC曲線

3 討 論

TIA和輕型卒中早期復發風險高，既往研究報道，TIA和輕型卒中30 d內腦梗死的發生率為10%～15%[10]，且有12%～30%的腦梗死患者在腦梗死前發生過TIA[11]。隨著CHANCE等大型臨床試驗的實施，在對TIA和輕型卒中給予更積極的干預與管理后，其復發風險顯著降低[2]。全腦血管可以分為前循環和后循環兩個系統，其中，前循環腦梗死的比例和早期復發的風險都高于后循環[12]。本研究中前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病的風險為16.32%，較相關文獻報道偏高，可能與以下兩點有關：一是納入的患者為前循環TIA及輕型卒中，提高了整體的復發風險；二是研究樣本量較少可能導致復發風險的偏倚。雖然和大樣本、多中心的臨床研究存在一定差別，但本研究仍可以提示前循環TIA及輕型卒中早期復發風險較高，臨床醫師應對前循環TIA及輕型卒中患者進行全面評估，評價相關危險因素，以減少卒中的發生。本次研究中，經單因素和多因素分析后發現，LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml是前循環TIA及輕型卒中后30 d內復發缺血性腦血管病的獨立危險因素。

在對TIA及腦梗死后復發卒中風險預測的研究中，病因分型因與TIA或腦梗死的發病機制直接相關而受到越來越多的關注。研究表明，將病因學如大動脈粥樣硬化、心房顫動納入TIA后卒中風險預測模型中能顯著提高預測準確性[13]。Ay等[14]提出REE-90模型以預測腦梗死后90 d內復發腦梗死的風險，病因分型為該模型的重要指標。REE-90模型提出后，研究者將其用于預測DWI陽性TIA患者早期復發腦梗死風險時發現，相比于ABCD2評分，REE-90預測DWI陽性TIA患者7 d和90 d內腦梗死風險的準確性更高[15，16]。在經典的病因分型TOAST分型中，大動脈粥樣硬化性腦梗死(LAA)是缺血性腦卒中的常見類型。據相關文獻報道，大動脈粥樣硬化是TIA患者早期復發卒中的獨立危險因素[5]。本次研究中，我們根據TOAST分型標準將前循環TIA及輕型卒中分成LAA組和非LAA組，發現陽性事件組LAA的比例顯著高于陰性事件組，LAA性腦梗死是前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病的獨立危險因素，再一次驗證了病因分型對腦梗死復發風險的預測價值。

根據經典TOAST分型的診斷標準，確診LAA性腦梗死的重點在于確定血管狹窄程度。但是，因為早期影像學的限制往往不能快速判斷有無大血管狹窄。血清生物學標志物因其獲取方便快速，可彌補影像學的不足，在急診評估中具有明顯優勢。Lp-PLA2由粥樣斑塊內的巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展和破裂[17]。同時，Lp-PLA2具有高度血管特異性[18]，參與血管炎癥反應和斑塊失穩定，被認為是缺血性卒中風險預測和評估的重要標志物[19]。本次研究中，陽性事件組的Lp-PLA2顯著高于陰性事件組，我們采用ROC曲線確定Lp-PLA2預測陽性事件的最佳cut-off值為304.50 ng/ml，分析發現，Lp-PLA2≥304.50 ng/ml是前循環TIA及輕型卒中后30 d內復發缺血性腦血管病的獨立危險因素。可見，炎癥反應和斑塊不穩定在前循環TIA及輕型卒中早期復發過程中發揮重要作用。

本研究結果顯示，LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml預測前循環TIA及輕型卒中30 d內復發缺血性腦血管病AUC分別為0.671和0.678，表明病因分型LAA和血管炎性因子Lp-PLA2對前循環TIA及輕型卒中早期復發缺血性腦血管病均有預測價值，且診斷價值相當。進一步研究結果顯示，兩者聯合診斷的AUC為0.729，優于單獨Lp-PLA2及LAA的評估，說明兩者聯合檢測對前循環TIA及輕型卒中早期復發缺血性腦血管病的預測價值更高。

綜上所述，前循環TIA及輕型卒中早期復發缺血性腦血管病的風險較高。TOAST分型中的LAA聯合Lp-PLA2≥304.50 ng/ml能較好地預測前循環TIA及輕型卒中早期復發缺血性腦血管病的風險，可幫助臨床醫師判斷患者的預后，從而制定更加個體化的二級預防方案。