右美托咪定聯合低濃度羅哌卡因在產程早期分娩鎮痛的臨床應用

陳培偉 李杰偉 田 雨

深圳市寶安區婦幼保健院麻醉科，廣東深圳 518000

分娩疼痛亦稱產痛，會誘發產婦焦慮、緊張等情緒，抑制宮縮，導致產程延長，進而發生胎兒窘迫、新生兒窒息等并發癥，威脅母嬰安全[1]。分娩鎮痛技術可明顯減輕產婦的疼痛，產婦保持清醒且能主動參與分娩過程滿足產程需要，硬膜外鎮痛技術隨著麻醉技術的發展有了長足的進步，已成為產婦分娩鎮痛的優先選擇[2]，但硬膜外阻滯藥物眾多，如何選擇仍存在較大分歧。

右美托咪定鎮痛效果明顯[3]，目前已成功用于硬膜外鎮痛和局部神經阻滯，其與局麻藥有協同作用，此外其還能加強宮縮的強度和頻率，加快產程[4]。羅哌卡因是一種長效酰胺類局部麻醉藥物，運動阻滯作用較弱[5]，是目前分娩鎮痛中主流藥物，但關于劑量的選擇仍未達成共識，故本研究比較右美托咪定聯合不同劑量羅哌卡因硬膜外阻滯鎮痛效果、對產程、新生兒氧合狀態的影響及不良反應情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經我院醫學倫理委員會審核批準，產婦及家屬均在知情同意下簽署相關協議，前瞻性選取2019年1～6月產科收治的臨產產婦為研究對象，納入標準：（1）初次分娩；（2）單胎、頭位；（3）產檢無異常；（4）符合陰道試產指征，宮口＜3cm；（5）美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級；（6）產婦自愿要求鎮痛，且無硬膜外阻滯禁忌證；（7）依從性良好；（8）臨床資料齊全，無影響實驗結果準確性因素。排除標準：（1）合并妊娠期并發癥；（2）瘢痕子宮；（3）產前B超檢查提示明顯頭盆不稱，或胎位不正、多胎妊娠；（4）胎膜早破；（5）伴神經、內分泌系統疾病；（6）伴嚴重心肝腎肺等重要臟器功能障礙者；（7）拒絕分娩鎮痛；（8）過敏體質，對本項研究用藥過敏者。最終入選480例孕產婦，根據羅哌卡因劑量不同將其分為四組，每組120例，四組孕產婦在年齡、BMI、孕周、ASA分級等一般資料方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

A、B、C、D四組產婦有臨床征兆后指導產婦左側臥位，雙膝屈向胸部，于產痛明顯的活躍期（待宮口開至3.0cm）予以硬膜外阻滯鎮痛分娩，于L2～3間隙行硬膜外穿刺，向頭端置管3～4cm后妥善固定，在予2%利多卡因3.0mL，觀察5～10min，若產婦無蛛網膜下腔阻滯和麻醉藥物不良反應后連接自控脈沖電子鎮痛泵（PECA）以8.0～10.0mL/次泵入鎮痛麻醉藥物，間隔時間50min，A組：0.075%鹽酸羅哌卡因（AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號：H20100105；規 格：75mg/10mL）+右 美 托 咪定[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；H20090248；規格：2mL∶200g（按右美托咪定計）]0.75μg/mL；B：0.1%鹽酸羅哌卡因+右美托咪定0.75μg/mL；C組：0.125%鹽酸羅哌卡因+右美托咪定0.75μg/mL；D組：0.15%鹽酸羅哌卡因+右美托咪定0.75μg/mL，自控量8～10mL/次，間隔20min，控制麻醉平面T10以下，待進入第二產程關閉鎮痛泵。胎盤娩出后檢查軟產道裂傷，待會陰傷口縫合完成后再次給藥，待分娩結束后2h若產婦無異常則拔出硬膜外導管；麻醉全程密切心電監護，監測血壓、心率及血氧飽和度，鎮痛分娩開始后持續胎兒心電監護，專人觀察產程。四組產婦在分娩過程中，若出現繼發性宮縮乏力則靜脈滴注宮縮素加強宮縮，若出現活躍期停滯、持續性枕后位或枕橫位抬頭下降困難、胎兒宮內窘迫等異常情況則立即轉剖宮產。

1.3 觀察指標

監測四組產婦鎮痛前（T0）、鎮痛后10min（T1）、鎮痛后2h（T2）、鎮痛后4h（T3）、鎮痛后6h（T4）、宮口全開時（T5）、產后2h（T6）VAS評分[6][總分為10分，無痛（0分）、輕度疼痛（1～3分）、中度疼痛（4～6分）、重度疼痛（7～9分）、劇烈疼痛（10分）]，T2、T3、T4、T6時四組產婦Bromage評分[7][可隨意屈曲髖膝踝關節提示無運動阻滯（0分）、僅能屈曲髖膝關節（1分）、僅能屈曲膝關節（2分）、僅能屈曲踝關節（3分）、髖膝踝關節均不能屈曲（4分）]、Piper評分[8][無疲乏（0分）、輕度疲乏（1～3分）、中度疲乏（4～6分）、重度疲乏（7～10分）]情況；比較四組患者第一產程、第二產程、第三產程時間；比較四組新生出生后1、5min Apgar評分[9]和臍血血氣分析指標（pH值、PaO2、PaCO2、乳酸值）水平評估氧和狀態；觀察對比四組產婦應用麻醉鎮靜后不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

本研究數據應用SPSS18.0統計學軟件進行分析，計量資料以（）表示，若數據符合正態分布則采用獨立樣本t檢驗方法，若數據不符合正態分布則行Mann-Whitney U檢驗，計數資料和等級資料均采用百分比或構成比（%）表示，計數資料采用χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者不同時間點VAS、Piper和Bromage評分比較

A、B、C、D組T0時VAS評分最高，隨著鎮痛藥物的應用，VAS評分逐漸降低，至T5時降至最低，組內各時點VAS評分比較差異有統計學意義（P＜0.05）；A、B、C、D組不同時間點VAS評分基本一致，組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。A、B、C、D組各時間點Bromage評分差異均無統計學意義（P＞0.05）；A、B、C、D組產婦隨著產程延長Piper評分逐漸增高，于T4時點達最高值，產后明顯下降，組內各時點Piper評分差異均有統計學意義（P＜0.05），T3、T4、T6時A、C、D組Piper評分明顯高于B組（P＜0.05），A、C、D三組組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 四組患者一般臨床資料比較

表2 四組患者不同時間點VAS評分比較（，分）

表2 四組患者不同時間點VAS評分比較（，分）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 F P A組 8.85±0.76 5.64±0.48 3.15±0.56 3.06±0.53 2.65±0.38 2.55±0.46 2.58±0.65 75.0997 0.0000 B組 8.92±0.85 5.58±0.54 3.20±0.54 2.98±0.56 2.64±0.42 2.52±0.45 2.55±0.46 90.5590 0.0000 C組 8.84±0.78 5.68±0.46 3.18±0.46 3.05±0.48 2.68±0.44 2.58±0.46 2.60±0.52 69.1114 0.0000 D組 8.95±0.86 5.62±0.45 3.12±0.47 3.08±0.58 2.66±0.45 2.54±0.45 2.56±0.53 96.4203 0.0000 F 0.522 0.886 0.574 0.784 0.204 0.364 0.204 P 0.669 0.447 0.637 0.505 0.900 0.780 0.897

表3 四組患者T2、T3、T4、T6時Piper評分和Bromage評分比較（，分）

表3 四組患者T2、T3、T4、T6時Piper評分和Bromage評分比較（，分）

注：與B組比較，*P＜0.05

Bromage評分 Piper評分T2 T3 T4 T6 F P T2 T3 T4 T6 F P A組 0.89±0.15 0.93±0.18 0.92±0.16 0.93±0.15 1.674 0.173 3.58±1.25 5.58±1.36* 6.28±1.44* 5.12±1.56* 79.348 0.000 B組 0.90±0.16 0.92±0.15 0.91±0.14 0.89±0.18 0.804 0.495 3.52±1.26 4.35±1.22 5.38±1.25 4.28±1.26 44.984 0.000 C組 0.86±0.18 0.89±0.16 0.88±0.14 0.90±0.18 1.274 0.283 3.62±1.34 5.46±1.42* 6.18±1.36* 5.04±1.48* 71.063 0.000 D組 0.88±0.16 0.90±0.18 0.89±0.15 0.92±0.17 1.284 0.281 3.74±1.45 5.72±1.46* 6.48±1.36* 5.32±1.35* 80.993 0.000 F 1.324 1.424 1.832 1.377 0.234 25.244 15.274 4.024 P 0.267 0.237 0.140 0.249 0.874 0.000 0.000 0.007組別

2.2 四組患者各產程時間比較

A、B組第一產程時間明顯短于C、D組（P＜0.05），B組第一產程時間雖短于A組，D組第一產程時間雖短于C組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；A、B、C、D組第二、三產程時間基本相當，組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 四組患者各產程時間比較（，min）

表4 四組患者各產程時間比較（，min）

注：與C組比較，*P＜0.05；與D組比較，#P＜0.05

組別 n 第一產程 第二產程 第三產程A組 120 528.36±79.88*# 82.75±8.58 8.32±2.86 B組 120 515.38±82.36*# 83.58±9.36 8.28±3.65 C組 120 582.35±86.38 85.15±9.08 8.35±3.35 D組 120 570.35±90.54 84.35±9.46 8.65±2.96 F 17.343 1.533 0.333 P 0.000 0.207 0.803

2.3 四組新生兒氧和狀態指標水平比較

A、B、C、D新生兒出生后1、5min Apgar評分均大于9分，且組間差異無統計學意義（P＞0.05）；A、B、C、D新生兒臍血pH值、PaO2、PaCO2、乳酸值均維持在正常水平，組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 四組新生兒氧合狀態指標水平比較（）

表5 四組新生兒氧合狀態指標水平比較（）

組別 n Apgar評分（分） pH值 PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg） 乳酸（mmol/L）1min 5min A組 120 9.12±0.55 9.78±0.64 7.31±0.06 16.95±4.68 48.38±12.45 3.40±0.38 B組 120 9.22±0.46 9.88±0.56 7.30±0.08 17.25±4.76 49.28±13.46 3.36±0.45 C組 120 9.15±0.48 9.86±0.75 7.32±0.07 16.85±4.28 48.55±10.08 3.41±0.26 D組 120 9.26±0.54 9.82±0.76 7.31±0.08 17.18±4.36 49.08±11.26 3.38±0.44 F 1.904 0.514 1.864 0.214 0.154 0.386 P 0.129 0.678 0.135 0.891 0.927 0.762

2.4 四組患者麻醉鎮靜后不良反應發生情況比較

A、B、C、D組應用右美托咪定聯合羅哌卡因麻醉鎮靜后發生產婦心率異常、產婦血壓異常、胎兒心率異常、尿潴留、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰等不良發生率分別為8.33%、10.00%、15.83%、31.67%，A、B、C組不良反應發生率均明顯低于D組（P＜0.05），A、B、C三組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 四組患者麻醉鎮靜后不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

分娩是女性經歷的一種自然生物學過程，產婦在妊娠期間器官功能、免疫功能、內分泌功能以及神經生理功能均發生改變[10]，機體處于較為特殊的生理狀態。分娩期產痛可致內分泌和神經系統發生較大改變，引起交感神經興奮，減慢宮口擴張速度，導致子宮不協調收縮，延長產程；提高產婦基礎代謝率和需氧量，胎盤供血減少，產婦過度通氣而致呼吸性堿中毒，且會加重產婦疲勞感；劇烈疼痛亦能讓產婦出現喊叫或屏氣現象，讓產婦和胎兒明顯缺氧，增加胎兒宮內窘迫發生風險，間接提高剖宮產率[11]。若在分娩期予以有效鎮痛（對產婦生理影響小或無，母嬰安全；產婦保持清醒并參與生產過程；容易給藥且鎮痛效果安全可靠；無運動神經阻滯影響宮縮和產程；確保隨時符合手術要求）不僅能減輕產婦分娩痛感，降低產后疲勞程度，緩解焦慮和緊張等不良情緒，促進產程進展，且還能改善產婦機體酸堿平衡度，對產婦和胎兒均極為有利[12]。

羅哌卡因是酰胺類局麻藥物，其麻醉和鎮痛作用均較強，還具備低濃度時良好的運動和感覺阻滯分離，且毒性反應小基本不會影響人體心血管和中樞神經系統，此外還不會影響胎胚的血供，在鎮痛的同時不影響宮縮而被臨床廣泛應用于分娩鎮痛。鎮痛持續穩定，較一般長效局麻藥持續時間更長；對產婦中樞神經系統產生毒性反應極低，對新生兒呼吸機胎盤血流情況不會產生明顯影響，產婦耐受性好，安全性高[13]。右美托咪定是一種高選擇α2腎上腺素受體激動藥，通過激動脊髓α2受體產生鎮靜、鎮痛效應，鎮痛效果明顯，目前已成功用于硬膜外鎮痛和局部神經阻滯，徐雅琴等[14]報道羅哌卡因聯合0.75μg/mL右美托咪定用于硬膜外分娩鎮痛濃度較適宜，鎮痛效果確切且安全性高，故本次研究右美托咪定麻醉鎮痛劑量選擇0.75μg/mL。通過對比分析不同時點VAS評分發現A、B、C、D組T0時VAS評分最高，隨著鎮痛藥物的應用，VAS評分逐漸降低，至T5時降至最低，組內各時點VAS評分比較差異有統計學意義（P＜0.05）；但A、B、C、D組不同時點VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05），提示四種不同劑量聯合右美托咪定硬膜外阻滯麻醉鎮痛效果相當，此結果和吳秋瑜等[15]報道結論基本一致，但兩項研究選擇聯合用藥種類不同，尚有待后期進一步擴大試驗證實。同時本研究對比不同時點四組患者Bromage評分發現A、B、C、D組各時點Bromage評分均＜1分，且基本相近（P＞0.05），再次證實羅哌卡因應用于產婦分娩鎮痛可顯著提高感覺神經阻滯的敏感性，鎮痛效果顯著，但對運動神經阻滯較輕的結論。此外，對比四組不良反應情況發現A、B、C、D組麻醉鎮靜不良發生率分別為8.33%、10.00%、15.83%、31.67%，A、B、C組不良反應發生率均明顯低于D組（P＜0.05），A、B、C三組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），提示隨著羅哌卡因劑量增加不良反應發生率亦會隨之增加，故在選擇劑量時要考慮鎮痛效果的同時還需不會明顯增加不良反應發生風險。

分娩過程中產婦因宮縮出現誘發的劇烈腹痛在第一產程表現最為明顯，此類應激性疼痛可致腎上腺素含量升高而抑制宮縮，同時產婦伴緊張、焦慮、恐懼等負性情緒等諸多因素導致產程延長甚至胎兒宮內窘迫或窒息、產婦呼吸性堿中毒、產后出血等不良妊娠結局[16]，既往曾采用“導樂式”分娩、拉瑪澤呼吸減痛分娩法等多種方式，但鎮痛效果欠佳，硬膜外阻滯麻醉是現階段應用廣泛且鎮痛效果理想的分娩鎮痛技術，在減輕宮縮痛的同時，對宮縮強度無抑制；其還能降低產婦應激反應，放松盆地肌肉，讓宮口加快擴張，縮短活躍期[17]。故本研究對產婦規律宮縮且宮口開到2～3cm時并確定無胎兒窘迫現象予以硬膜外阻滯麻醉可有效不良妊娠事件的發生。此外，進入第二產程，宮口開全，胎頭下降至盆底并壓迫直腸，產婦有排便感和不自主鄉下屏氣用力，宮縮痛已不明顯，故在第二產程關閉鎮痛泵。本次研究結果A、B組第一產程時間明顯短于C、D組（P＜0.05），B組第一產程時間雖短于A組， D組第一產程時間雖短于C組，但P＞0.05，A、B、C、D組第二產程、第三產程時間基本相當（P＞0.05），提示羅哌卡因應用于硬膜外阻滯麻醉具有可控性，不會明顯影響產婦產力和產程，加之右美托咪定和羅哌卡因具有有協同作用，延長鎮痛時間，加強宮縮的強度和頻率，加快產程。此外，隨著產程延長，產婦疲乏感會隨之增加，本次研究采用改良Piper疲乏修訂量表（PFS-R）評估產婦疲乏程度發現A、B、C、D組產婦隨著產程延長Piper評分逐漸增高，于T4時點達最高值，產后明顯下降，組內各時點Piper評分差異均有統計學意義（P＜0.05），T3、T4、T6時A、C、D組Piper評分明顯高于B組（P＜0.05），提示隨著產程加快，在同時點產婦疲乏感明顯減輕，提示0.1%羅哌卡因聯合0.75μg/mL硬膜外鎮痛對產程進展具有一定的促進作用，有利于減輕產婦疲乏感，保持產力。

硬膜外阻滯麻醉科緩解產婦分娩過程中疼痛，減少應激反應，增加子宮-胎盤血流，增加胎兒氧供，本研究選擇臨床上常用的Apgar評分、臍血血氣分析及乳酸濃度評估新生兒氧合狀態。實踐發現產婦患高血壓、糖尿病、胎兒宮內窘迫、新生兒胎齡、出生體重等均會影響新生兒氧合狀態，為避免結果出現偏倚，制定入選標準和排除標準消除上述因素對結果的干擾，結果發現兩組新生兒出生1、5min Apgar評分均＞9分，提示右美托定聯合不同劑量羅哌卡因硬膜外阻滯不會造成新生兒缺氧。同時，對新生兒臍血血氣分析能準確客觀反映胎兒是否伴有酸中毒及其程度，結果發現兩組新生兒臍血血氣分析各項指標水平均處于正常范圍內，無明顯差異，提示美托定聯合羅哌卡因硬膜外阻滯不會影響新生兒氧合，此結果和張艷鵬等[18]報道基本一致。

綜上所述，產程早期予以0.075%羅哌卡因聯合0.75μg/mL右美托咪定硬膜外阻滯麻醉鎮痛效果確切且無明顯運動阻滯，可加快產程進展，減輕產婦疲乏感，此外不會明顯增加麻醉藥品不良反應發生率，可在臨床廣泛應用。