曲妥珠單抗聯合新輔助化療治療HER-2過表達乳腺癌的臨床研究

沈永康 張美華 陳文婷

廣東省佛山市禪城區中心醫院藥劑科，廣東佛山 528000

分子靶向治療區別于傳統的單純化療，極大程度上改變了靶點不明確毒副作用大的缺點[1-3]。曲妥珠單抗作為一種靶向治療藥物，其安全性、作用機制和遠近期療效均為人們所普遍關注的問題[4]。在前大量體外實驗和動物實驗對曲妥珠單抗治療HER-2過表達乳腺癌的作用機制進行了報道[5-7]，然而曲妥珠單抗聯合新輔助化療治療HER-2過表達乳腺癌遠期療效報道尚少。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯合新輔助化療治療HER-2過表達乳腺癌的療效和安全性，為臨床治療HER-2過表達乳腺癌提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2018年12月我院新診斷HER-2過表達乳腺癌患者100例，按不同治療方案分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組均為女性；年齡24～65歲，平均（46.2±6.5）歲；受體情況：ER陽性21例，PR陽性18例；TNM分期：Ⅱb 4例，Ⅲa 29例，Ⅲb 17例；病理情況：浸潤小葉癌19例，浸潤性導管癌31例；腋淋巴結轉移情況：陰性6例，陽性44例；乳腺術式：乳腺癌改良根治術13例，擴大根治術37例；輔助內分泌治療：是34例，否16例。對照組均為女性；年齡22～64歲，平均（46.3±6.3）歲；受體情況：ER陽性22例，PR陽性19例；TNM分期：Ⅱb 3例，Ⅲa 31例，Ⅲb 16例；病理情況：浸潤小葉癌20例，浸潤性導管癌30例；腋淋巴結轉移情況：陰性5例，陽性45例；乳腺術式：乳腺癌改良根治術12例，擴大根治術38例；輔助內分泌治療：是35例，否15例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

參照美國國立綜合癌癥網絡公布的《NCCN乳腺癌篩查和診斷臨床實踐指南》中乳腺癌的診斷標準并且HER-2過表達[8]。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 年齡18～65歲；無化療禁忌證；具有完整病歷資料；功能狀態評分≥60分；預計生存期≥3個月；知情并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 哺乳期或妊娠期婦女；心肝腎功能不全者；伴有自身免疫性疾病。

1.4 治療方法

對照組給予TCH方案新輔助化療，包括每個周期第1天給予75 mg/m2多西他賽（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，H20080443）靜脈滴注，每個周期第1天給予6mg/（mL·min） 卡鉑（齊魯制藥有限公司，H20020180）靜脈滴注，21d為1個周期，連續治療6個周期。觀察組在此基礎上給予曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，J20180073）靜脈滴注，第1周4mg/kg，之后每周2 mg/kg，連續治療17周。TCH方案新輔助化療完成后接受既定手術，包括乳腺癌改良根治術或擴大根治術。

1.5 觀察指標

兩組患者均獲得為期5年的隨訪，中位隨訪時間為5.36年（5.00～6.18）年，隨訪途徑包括電話、短信及復診，隨訪期間跟蹤兩組患者安全性和長期生存情況。無病生存率（dis-ease-free survival，DFS）定義為從手術后即刻至因疾病進展為主要原因引起死亡的時間。總生存率（overall survival，OS）定義為從手術后即刻至因任何原因引起死亡的時間。采用不良事件評價標準（Common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版對不良事件進行評價[9]。

1.6 臨床療效判定標準

參照實體瘤客觀療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） 將HER-2過表達乳腺癌患者預后分為4個等級[10]：完 全 緩 解（completere-sponse，cCR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、疾 病 穩 定（stabledisease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。總有效率=（cCR+PR）例數/總例數×100%。

1.7 統計學方法

所有數據均經SPSS20.0統計學軟件進行統計學處理，計量資料若呈正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以（）的形式表示；計數資料采用χ2檢驗，以[n（%）]的形式表示；檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 6個周期治療后兩組臨床療效比較

6個周期治療后，觀察組cCR、OR顯著高于對照組，觀察組PR顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；6個周期治療后，兩組SD、PD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 6個周期治療后兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組長期生存情況比較

觀察組5年DFS、OS顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組手術后長期生存情況比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應發生情況比較

觀察組皮疹發生率、心臟毒性發生率、骨髓抑制發生率和末梢神經毒性發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組發熱發生率、脫發發生率、肝功能損害發生率和胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

新輔助化療能殺滅乳腺癌亞臨床播散病灶，使原發病灶和區域淋巴結降期，在局部晚期乳腺癌外科治療中的地位已經被臨床確立[11-12]。TCH方案新輔助化療具有適應證廣泛和心臟毒性低的特點已經成為HER-2過表達乳腺癌新輔助化療的一線方案[13]。本研究經過多方面考量，最終選取已被臨床廣泛用于治療HER-2過表達乳腺癌的TCH方案新輔助化療，與曲妥珠單抗作對照。

生長因子及其受體在細胞生長、分化方面起到至關重要的作用。許多受體具有內在的酪氨酸激酶活性，并被受體和其同源配體相互作用催化。HER-2與乳腺癌進展和生存密切相關，并且成為了HER-2過表達乳腺癌靶向治療的線索[14]。曲妥珠單抗是一種人源化抗HER-2單克隆抗體或HER-2/neu受體拮抗劑，其通過特異性地與HER-2的細胞外區結合，起到增加化療藥物的細胞毒性、介導抗體依賴細胞和補體依賴性細胞介導的細胞毒反應、拮抗HER-2家族促腫瘤細胞增長以及抑制HER-2過表達的腫瘤細胞的增殖等作用[15]。因此，曲妥珠單抗豐富了HER-2過表達乳腺癌的治療措施；曲妥珠單抗聯合新輔助化療治療HER-2過表達乳腺癌或能改善患者臨床療效，使患者長期生存獲益。

為了客觀地驗證曲妥珠單抗聯合新輔助化療治療HER-2過表達乳腺癌的療效和安全性，采用χ2檢驗比較了兩組臨床療效、長期生存情況和不良反應發生情況。結果顯示，6個周期治療后，觀察組cCR、OR比對照組高，觀察組PR比對照組高，差異有統計學意義；6個周期治療后，兩組SD、PD比較，差異無統計學意義；觀察組5年DFS、OS比對照組高，差異有統計學意義。提示，與單純TCH方案新輔助化療相比，在此基礎上聯用曲妥珠單抗能改善HER-2過表達乳腺癌患者預后，提高HER-2過表達乳腺癌患者cCR、OR，提高HER-2過表達乳腺癌患者5年DFS、OS。結果顯示，觀察組皮疹發生率、心臟毒性發生率、骨髓抑制發生率和末梢神經毒性發生率比對照組高，差異有統計學意義；兩組發熱發生率、脫發發生率、肝功能損害發生率和胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義。提示與單純TCH方案新輔助化療相比，在此基礎上聯用曲妥珠單抗會增加HER-2過表達乳腺癌患者皮疹、心臟毒性、骨髓抑制和末梢神經毒性等不良反應的發生率，而不良反應均為可逆性，未發生心力衰竭等嚴重不良反應。

綜上所述，本研究探討了曲妥珠單抗聯合新輔助化療治療HER-2過表達乳腺癌的療效和安全性。