華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的系統評價和meta分析

蔣璐劍 周琴 鄭俊超

[摘要] 目的 系統評價華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的有效性和安全性并進行meta分析。 方法 計算機檢索三大中文數據庫（CNKI、WanFang、VIP）和三大英文數據庫（PubMed、Cochrane Library、EMbase）自建庫至2019年6月，按照預先制訂的篩選標準篩選出華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的臨床隨機對照試驗，采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。 結果 共檢索出145篇文獻，最終納入9項研究，總樣本量為532例，試驗組267例，對照組265例，所納入研究總體質量普遍偏低、樣本量偏少。meta分析結果顯示：華蟾素+西藥治療組在減少惡性胸腹腔積液的總量（OR = 4.78，95%CI：3.12～7.32，P < 0.000 01）、提高生活質量（OR = 3.56，95%CI：2.06～6.18，P < 0.000 01）和骨髓抑制（OR = 0.56，95%CI：0.33～0.94，P = 0.03）等方面均優于西藥治療組。 結論 華蟾素注射液聯合西藥治療可有效減少惡性胸腹腔積液的總量，改善患者的生活質量，同時降低不良反應中骨髓抑制的發生率。

[關鍵詞] 華蟾素;惡性胸腹腔積液;系統評價;meta分析

[中圖分類號] R242? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（a）-0071-06

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion and to make a meta-analysis. Methods Three Chinese databases （CNKI， WanFang， VIP） and three English databases （PubMed， Cochrane Library， EMbase） were systematically searched by computer from building database to June 2019. The randomized controlled clinical trial of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion was screened according to the pre-established screening criteria， and meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software. Results A total of 145 literatures were retrieved and 9 studies were finally included， with a total sample size of 532 cases， 267 cases in experimental group and 265 cases in control group. The overall quality and sample size of the included studies were generally low. Meta analysis showed that total amount reduction of malignant pleural and peritoneal effusion （OR = 4.78， 95%CI： 3.12-7.32， P < 0.000 01）， quality of life improvement （OR = 3.56， 95%CI： 2.06-6.18， P < 0.000 01） and myelosuppression （OR = 0.56， 95%CI： 0.33-0.94， P = 0.03） in Cinobufacin + Western medicine treatment group were all better than those in western medicine treatment group. Conclusion Cinobufacin Injection combined with Western medicine can effectively reduce total amount of malignant pleural and peritoneal effusion， improve the quality of life of patients， and reduce the incidence of myelosuppression in adverse reactions.

[Key words] Cinobufacin; Malignant pleural and peritoneal effusion; Systematic evaluation; Meta-analysis

惡性胸腹腔積液由惡性腫瘤局部侵犯胸腹膜或者轉移所引起的液體在胸腹膜腔內的病理性聚積，其出現往往表明腫瘤已經發生播散或者疾病進展至晚期。幾乎所有的惡性腫瘤最終均可發生惡性胸腔積液[1-2]，其中位生存期只有3～12個月[3];而伴隨著惡性腹腔積液的出現，其1年生存率不到10%，多數中位生存期不足20周，消化道腫瘤引起的生存時間為3～5個月，卵巢癌12個月左右[4-5]。目前，我國惡性胸腹腔積液的治療以胸腹腔穿刺引流聯合胸腹腔內灌注用藥為主[6]，前者可短時間內緩解臨床相關癥狀，若反復的穿刺引流則會導致電解質紊亂、低蛋白血癥，并且增加繼發感染的風險。臨床研究發現，華蟾素注射液在治療惡性胸腹腔積液時，能夠有效抑制胸腹腔積液生成，并能降低胸腹腔積液中紅細胞的數量，且其自身具有一定優勢[7-9]。目前基于循證醫學的角度來探討華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液效果的高質量研究文獻較少。基于此，本研究對華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的臨床隨機對照試驗（RCT）文獻進行系統評價和meta分析，評價華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的效果，以期為華蟾素注射液的臨床運用提供臨床指導及證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻入選標準

研究類型為基于華蟾素聯合西藥治療惡性胸腹腔積液的RCT，無論是否進行盲法的實施。研究對象：①經病理學或細胞學確診為惡性腫瘤;②B超、X線或CT證實確有胸腹腔積液;③胸腹腔積液經檢測證實為癌性積液;④無明顯穿刺禁忌證，可耐受胸腹腔穿刺抽液術及局部灌注治療;⑤肝腎功能正常;⑥若研究由多組病例構成，根據所需選擇其中的兩組。若同一研究發表多篇文獻，統一作為1篇處理。干預措施為華蟾素注射液聯合西藥治療組（試驗組）與單純西藥治療組（對照組）之間的對比研究。排除標準：檢索文獻中的重復性文獻、綜述性文獻、基礎研究文獻、非病例對照研究以及分組不符合本研究標準的文獻。

1.2 結局指標

①惡性胸腹腔積液緩解有效率參考WHO標準制訂。完全緩解（CR）：胸腹腔積液完全消失，臨床主要癥狀緩解并維持4周以上;部分緩解（PR）：胸腹腔積液減少量≥50%，臨床主要癥狀緩解并維持4周以上;疾病穩定（SD）：胸腹腔積液較治療減少量<50%或增加量<25%;疾病進展（PD）：胸腹腔積液較治療前增加≥25%。惡性胸腹腔積液緩解有效率=（CR+PR）/總例數×100%。②生活質量按KPS評分標準[10]。③不良反應包括骨髓抑制、肝腎功能異常、發熱、胸痛、胃腸道反應、全身不適、輕氨酸升高、腫瘤標志物、膽紅素等。

1.3 文獻檢索

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、維普網（VIP）、EMbase、PubMed、Cochrane Library等數據庫。檢索年限從建庫至2019年6月。中文檢索詞為“華蟾素”“惡性胸腹腔積液”“惡性胸腹水”“惡性胸腔積液”“惡性腹腔積液”“惡性胸水”“惡性腹水”“胸腔積液”“腹腔積液”“胸水”“腹水”“腫瘤”，英文檢索詞為“Huachansu”“cinobufacin”“malignant pleural effusions”“malignant ascites”“malignant peritoneal effusion”“tumor”。

1.4 文獻/資料提取及質量評價

通過NoteExpress對檢索文獻進行提取篩選。篩選文獻過程由兩名研究者根據篩選標準獨立進行，并提取資料及質量評價，對于存在分歧的研究是否納入則通過雙方討論或由第三方仲裁決定。如有缺乏的資料，當通過電話或者郵件與作者聯系以補充。提取的資料數據內容主要包括所納入研究文獻的作者、發表年份、年齡、性別、例數、干預措施、結局指標等。并依據Cochrane協作網推薦的風險偏倚評估工具[11]對納入文獻進行質量評估（偏倚評價）。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件對數據進行meta分析。首先進行異質性檢驗：若I2≤50%，采用固定效應模型分析;反之若I2>50%，則采用隨機效應模型。二分類變量結局指標的效應值用相對危險度（RR）或比值比（OR）來表示;連續類變量結局效應指標，采用均差值（MD），區間估計采用95%可信區間（95%CI）表示，以P < 0.05為差異有統計學意義，并通過繪制漏斗圖以判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

經PICOS原則，初步檢索出145篇相關研究文獻，其中國外的文獻中僅檢索到1篇華蟾素治療癌性胸腹腔積液的RCT，但因試驗分組與本研究目的不符，故予以排除。文獻具體篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的一般特征

納入的9篇研究[12-20]均為中文文獻。華蟾素+西藥治療組共267例，西藥治療組共265例，共532例患者。見表1。

2.3 納入研究的質量評價

9項研究中，1項研究[12]采用隨機數字表法分組，1項研究[15]按就診順序分組，1項研究[20]按照擲幣法分組，其余研究未提及具體的隨機方案，評為“不清楚”;9項研究均無法判斷是否進行了分配隱藏及盲法的實施，評為“不清楚”;3項研究[13-14，16]存在結果數據不完整，9項研究均未提及病例脫落;9項選擇性報道結果的情況尚不清楚;1項研究[14]結局記錄指標存在偏頗。見圖2。

2.4 meta分析

2.4.1 惡性胸腹腔積液緩解有效率

納入的9項研究[12-20]均對胸腹腔積液的緩解進行了分析，異質性檢驗提示異質性較小（P = 0.86，I2 = 0%），采用固定效應模型，結果顯示，華蟾素+西藥治療組對于惡性胸腹腔積液減少有效率高于西藥治療組（OR = 4.78，95%CI：3.12～7.32，P < 0.000 01）。見圖3。

2.4.2 KPS評分

4項研究[13，16，18，20]比較了兩組KPS評分，異質性檢驗提示異質性較小（P = 0.93，I2 = 0%），采用固定效應模型，結果顯示，華蟾素+西藥治療組較西藥治療組可提高患者的生活質量（OR = 3.56，95%CI：2.06～6.18，P < 0.000 01）。見圖4。

2.4.3 不良反應

納入的9項研究均對治療過程中的不良反應進行了報道，其中1項研究[20]未對不良反應進行具體描述，其余8項[12-19]研究報道了骨髓抑制、胃腸道反應、發熱、胸痛、肝腎功能異常、全身不適、輕氨酸升高、腫瘤標志物、膽紅素等。現對各研究之間分析較多的骨髓抑制、胃腸道反應、發熱、胸痛、肝腎功能異常等不良反應進行meta分析。

2.4.3.1 骨髓抑制? 7項研究[12-15，17-19]提及骨髓抑制，經異質性檢驗提示異質性較小（P = 0.09，I2 = 46%），采用固定效應模型，結果顯示，華蟾素+西藥治療組患者骨髓抑制發生率較西藥治療組低（OR = 0.56，95%CI：0.33～0.94，P = 0.03）。見圖5。

2.4.3.2 胃腸道反應? 7項研究[12-15，17-19]提及胃腸道反應，異質性檢驗示異質性較大（P = 0.007，I2 = 66%），采用隨機效應模型，結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 0.50，95%CI：0.18～1.42，P = 0.19）。見圖6。

2.4.3.3 發熱? 2項研究[12，19]提及發熱，異質性檢驗提示異質性較小（P = 0.73，I2 = 0%），采用固定效應模型，結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 0.64，95%CI：0.22～1.88，P = 0.42）。見圖7。

2.4.3.4 胸痛? 2項研究[12，19]提及胸痛，經異質性檢驗提示異質性較大（P = 0.05，I2 = 75%），采用隨機效應模型，結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 0.62， 95%CI：0.12～3.11，P = 0.56）。見圖8。

2.4.3.5 肝腎功能異常? 3項研究[17-19]提及肝腎功能異常，經異質性檢驗提示異質性較小（P = 0.30，I2 = 5%），采用固定效應模型，結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 0.63，95%CI：0.27～1.47，P = 0.28）。見圖9。

2.4.4 發表偏倚

對惡性胸腹腔積液緩解有效率進行漏斗圖分析（圖10），漏斗圖顯示左右不完全對稱，可能與選擇性發表相關。

3 討論

本文采取meta分析方法對9項華蟾素注射液聯合西藥治療惡性胸腹腔積液的RCT臨床數據進行合并分析，結果顯示，華蟾素+西藥治療組減少患者惡性胸腹腔積液的效果優于西藥治療組，并可改善患者的生活質量，同時可有效減少治療過程中骨髓抑制的發生，但是華蟾素+西藥治療組與西藥治療組之間的胃腸道反應、發熱、胸痛、肝腎功能異常等不良反應發生率相當。中醫認為惡性胸腹腔積液屬“懸飲”“臌脹”范疇，其局部辨證多數“濕熱毒證”[21]，神農本草經：“蛾蟆，味辛、寒，主邪氣，破瘕堅血，癰腫，陰瘡，服之不患熱病”，華蟾素注射液具有清熱解毒、活血化瘀、消腫潰堅等作用[22]，根據中醫辨證論治傳統思維，“寒者熱之”，華蟾素當屬對癥用藥。

本研究尚存以下局限：①納入研究的質量普遍偏低，僅少量文獻提及具體的隨機方法，大部分隨機方法未提及，且所有研究均未提及分配隱藏、盲法的實施及病例脫失的情況，部分研究存在結局報道不完整;②納入研究均為國內進行研究，存在一定種族偏倚;③本研究存在發表偏倚，且研究人群的原發腫瘤、年齡、性別、病程、華蟾素用量、西藥治療方法等不盡相同，增加了研究的臨床異質性。

綜上所述，華蟾素注射液聯合西藥治療可有效減少惡性胸腹腔積液的總量，并可改善患者的生活質量，同時減少不良反應中骨髓抑制的發生。但由于納入質量偏低、樣本量偏少以及選擇偏倚、發表偏倚、隨訪偏倚等局限性的存在，故而建議進行更多的高質量、大樣本量、多中心的RCT研究。

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（收稿日期：2019-07-26? 本文編輯：李亞聰）