中國人群sdLDL-C水平與冠心病心絞痛相關性的Meta分析*

肖洋洋，李寶絢，陳柳燕，陳治中

(1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西南寧 530200； 2.濱州醫學院附屬醫院眼科， 山東濱州 256603；3.廣西壯族自治區人民醫院檢驗科，廣西南寧 530021)

冠心病是我國最常見的心血管疾病之一，據推算患病人數約為1 100萬，具有極高的致死率，嚴重影響我國居民生活和社會發展[1]。心絞痛是冠心病非心肌壞死期主要的臨床表型，根據疾病進展和疼痛性質分為穩定性心絞痛(SAP)和不穩定性心絞痛(UAP)。一直以來，高脂血癥被看做是冠心病發生的危險因素，但常規血脂指標因為影響因素較多，特異性較差。小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)是LDL-C中密度大而顆粒小的一種分型，被認為與冠心病的發生有良好的相關性，但其具體作用機制和在冠心病進展中發揮的作用還不甚明晰，尤其在SAP和UAP之間的變化還存在爭議[2-3]。本文采用Meta分析方法，分析中國人群sdLDL-C水平與冠心病心絞痛的關聯，旨在評估sdLDL-C作為冠心病進展監測指標的作用，為sdLDL-C的臨床應用及進一步研究提供依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 以“冠心病”或“心絞痛”、“小而密低密度脂蛋白膽固醇”為中文檢索詞，"coronary disease"OR "myocardial ischemia" OR "myocardial infarction" OR "cardiac disease" OR "heart disease"OR"angina pectoris"，"sdLDL-C" OR "small dense low density lipoprotein cholesterol " OR "small dense low-density lipoprotein cholesterol"為英文檢索詞檢索中國期刊網全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed并輔以文獻追溯及手工檢索的方法，收集國內外截止2019年7月公開發表的研究有關國內人群血漿sdLDL-C水平與心絞痛關系的文獻。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 研究對象：納入的研究對象有明確的診斷標準，研究應包含SAP和UAP分組；研究類型：病例對照研究；結局指標：血清或血漿sdLDL-C水平；各研究具有采用統一的檢測方法。

1.2.2排除標準 (1)不符合納入標準的文獻；(2)未明確區分SAP和UAP的文獻；(3)臨床相關資料不全或無法提取數據的文獻；(4)重復發表的文獻；(5)質量低下的文獻。

1.3質量評價和數據提取 由兩名研究者單獨使用紐卡斯爾-渥太華(NOS)量表[4]對納入的研究進行質量評價，評價內容包括研究對象的選擇、病例與對照的可比性、結果評價，共計9分，≥6分為高質量研究。對于兩位研究者評價結果一致的文獻納入后續研究，不一致的文獻交由第三位研究者判定是否納入。提取納入的資料包括作者、發表時間、樣本量、平均年齡、性別比例、sdLDL-C測定試劑及水平。

1.4統計學處理 研究采用Revman5.2軟件進行統計學分析。合并效應量采用加權均數差(WMD)及95%置信區間(95%CI)表示，異質性檢驗采用I2評估研究結果間的異質性，當有異質性時，采用隨機效應模型進行合并分析，反之則采用固定效應模型。根據漏斗圖識別發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初次檢索到相關文獻337篇，剔除重復文獻后，剩余245篇，通過閱讀標題和摘要，剔除無關、不符合標準的213篇，剩余32篇，閱讀全文后按照納入和排除標準，剔除無法提取有效數據的文獻8篇，未明確區分心絞痛類型的文獻10篇，無明確檢測方法的文獻2篇，最后納入12篇文獻[2,5-15]。

2.2文獻基本特征和質量 納入的12篇文獻的研究對象共計1 571人，SAP組854人，UAP組717人。對文獻的質量評價結果顯示，納入的文獻質量均≥6分，質量較高。文獻的基本特征及質量見表1。

2.3sdLDL-C水平比較 經異質性檢驗(I2=96%，P<0.01)，說明各研究之間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并。結果顯示，UAP組與SAP組sdLDL-C水平比較，差異有統計學意義(P=0.002)，WMD=0.19 mmol/L，95%CI：0.07～0.31 mmol/L。見圖1。提示UAP患者sdLDL-C水平高于SAP患者，sdLDL-C水平與冠心病心絞痛的進展呈正相關。

2.4敏感性分析及發表偏倚 因為研究的異質性較大，故采用逐一剔除的方法，觀察各研究對總合并效應量的影響。結果發現，逐一剔除各研究對總合并效應量的影響較小，并不會改變研究結果，證明合并結果基本可靠。根據漏斗圖分析見圖2，左右基本對稱，說明本研究發表偏倚較小，具有可信性。

表1 納入文獻的基本特征及質量

續表1 納入文獻的基本特征及質量

注：-表示無數據。

圖1 心絞痛進展與sdLDL-C水平相關性的森林圖

圖2 漏斗圖

3 討 論

心絞痛是由于短暫性的心肌缺血缺氧引起的急劇的以發作性胸痛為主要特點的臨床綜合征，為心肌的功能性病變，多由于動脈粥樣硬化導致的冠狀動脈狹窄或部分閉塞引起，如不及時治療會導致粥樣斑塊的積聚或脫落從而使冠狀動脈全部堵塞引起心肌梗死，嚴重危害生命。炎癥因子和脂質分子可以介導冠脈粥樣斑塊的積聚和脫落[16-17]。一直以來血脂檢測，包括三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C等，作為篩查和評估冠心病進展的常用指標，但由于影響因素多，特異度較差[18]。

LDL-C升高被認為是冠心病重要的危險因素之一，但有研究表明在慢性炎癥時，存在著“LDL-C悖論”，即在炎癥性疾病時，低LDL-C預示著冠心病發生的高風險[19]。LDL-C是由顆粒大小不同、物理化學性質各異的亞組分構成的，具有明顯的異質性，按其顆粒大小和密度可分為大而輕LDL-C和sdLDL-C。sdLDL-C因顆粒較小更有可能穿透內皮屏障并遷移到血管壁且更容易氧化，從而被認為更有助于動脈粥樣硬化斑塊進展[20-23]。也有研究表明sdLDL-C在預測由炎癥導致的冠心病風險方面優于LDL-C[24]。sdLDL-C的概念很早就已經被提出，但由于分離或檢測方法的局限性臨床應用率不高[20-21]。隨著HIRANO等[25]方便地利用特殊表面活性劑選擇性分離出sdLDL-C進而進行檢測，各廠商根據此原理研發的試劑盒經過驗證批準后投入市場，sdLDL-C的臨床應用逐漸廣泛。

在以往的研究中，對sdLDL-C水平和冠心病心絞痛進展之間的關系還存在著爭議，可能是某些納入研究人群存在著樣本量較少，代表性不夠的特點，還有不同地區之間存在著差異，本研究通過對心絞痛與sdLDL-C相關性研究的文獻進行Meta分析，共納入了12篇文獻，均采用氧化酶比色法檢測sdLDL-C水平。其結果是UAP患者的sdLDL-C水平高于SAP患者，sdLDL-C可以作為冠心病心絞痛進展的獨立預測因素。

本研究局限性：基于sdLDL-C廣泛應用于臨床時間較晚，故納入文獻數量及樣本數量偏少，且均為中文文獻。雖各研究檢測方法相同，但采用試劑的品牌有所不同，雖未對最終結論造成本質改變，但也可能存在因不同品牌試劑導致的偏倚。納入的文獻中并非所有文獻都排除某些重要的混雜因素，如吸煙、體力活動、營養狀況等，這些可能會對sdLDL-C水平水平造成一定影響。

4 結 論

sdLDL-C水平在UAP患者中明顯高于SAP患者，表明sdLDL-C在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病進展中發揮了作用，具體機制有待進一步研究。