MHA實驗室檢查特征2例報道及文獻復習*

商 蕾，陳 婭，李衛濱

(廈門大學附屬東方醫院/聯勤保障部隊第九〇〇醫院檢驗科，福建福州 350025)

May-Hegglin異常(MHA)是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，該基因定位于染色體22q12.3-13.1[1]。1960年首次用MHA命名此病，多數患者表現血小板減少，伴隨不同程度的出血傾向，少數病例有代謝異常，聽力、視力及腎臟損傷。目前該病發病率超過1/100 000。現分析2例MHA患者病例資料并回顧分析相關文獻，提高臨床和實驗室對該病的認識。

1 臨床資料

本院于2009-2018年確診2例MHA患者，行血常規檢查(ADVIA 2120i，德國)及血涂片鏡檢。經患者簽字同意，行骨髓鏡檢，觀察巨大血小板，并計算粒細胞包涵體百分比。

患者1，女，17歲，2009年11月因血小板進行性減少入院。自述8或9歲開始出現聽力下降。既往2009年7月因“尿毒癥”于本院行同種異體腎移植術。體格檢查：全身皮膚黏膜正常，無皮疹、皮下出血、全身淺表淋巴結無腫大及壓痛。胸骨無叩痛。無視力障礙，雙耳聽力障礙，有尿毒癥。血常規為白細胞計數(WBC) 7.02×109/L；紅細胞(RBC) 3.2×1012/L；血紅蛋白(Hb) 102 g/L；血小板16×109/L。骨髓涂片鏡檢見圖1，示約94%中性粒細胞的細胞質可見藍色包涵體(2～5 μm大小)，多位于胞質邊緣，嗜酸和單核細胞中亦可見。大血小板(直徑4～7 μm)占血小板的21%。

患者2，女，45歲，2018年7月因體檢發現血小板減少入院。體格檢查：全身皮膚黏膜正常，無皮疹、皮下出血、全身淺表淋巴結無腫大及壓痛。胸骨無叩痛。無視力障礙，一側聽力障礙，無腎功能異常。自述在十幾歲時一側耳朵因化膿性中耳炎導致聽力喪失。血常規為WBC 5.43×109/L；血小板62×109/L；Hb 142 g/L，RBC 4.87×1012/L。平均血小板體積(MPV) 16.4 fL。血涂片：約88%中性粒細胞的胞質可見有藍色包涵體(2～5 μm大小)，嗜酸和單核細胞中亦可見。血小板大小不等，大血小板(直徑4～7 μm)占血小板11%，巨大血小板(直徑>7 μm)占1%。骨髓涂片(見圖2)，約87%中性粒細胞的胞質可見藍色包涵體(2～5 μm大小)，血小板大小不等，大血小板占血小板 15%，巨大血小板占2%。髂前上棘骨穿病理結果提示造血組織增生稍減低，骨髓腔內見部分巨核細胞呈裸核樣改變，部分巨核細胞分葉減少，未見明確腫瘤樣病變。

注：A中箭頭表示中性粒細胞藍色包涵體；B中箭頭表示大血小板和中性粒細胞藍色包涵體；C中箭頭表示嗜酸性粒細胞藍色包涵體。

圖1患者1血細胞內藍色包涵體(瑞氏-吉姆薩混合染色法，×1 000)

注:A中箭頭表示中性粒細胞藍色包涵體；B中箭頭表示巨大血小板藍色包涵體；C中箭頭表示嗜酸性粒細胞藍色包涵體；D中箭頭表示單核細胞藍色包涵體。

圖2患者2血細胞內藍色包涵體(瑞氏-吉姆薩混合染色法，×1 000)

2 結 果

進一步進行家系調查結果：患者1，對其有血緣關系的親屬(父親、母親、兄長、姐姐)，進行了血常規及血涂片觀察，未見血小板減少、巨大血小板、中性粒細胞包涵體的存在，家屬拒絕行基因檢測。可初步排除該家系5個成員患有MHA。患者2，對其有血緣關系的家庭成員(姐姐、妹妹、兒子)進行了血常規及血涂片觀察，其中，姐姐有輕微貧血，但無其他異常，三者均無血小板減少、巨大血小板、中性粒細胞包涵體的存在，家屬拒絕行基因檢測，故初步排除MHA可能。兩例均可能為散發病例。

3 討 論

MYH9基因(MYH9)編碼非肌性肌球蛋白重鏈Ⅱ(NMMHC-Ⅱ)，其異常常導致MHA、Fechtner綜合征(FTNS)、Epstein綜合征(EPS)和Sebastian綜合征(SBS) 等疾病。典型病例具有巨大血小板、血小板減少和中性粒細胞包涵體“三聯征”。如本文新報道的2例MHA患者。應與Alport綜合征鑒別，兩種疾病均可表現視力、聽力、腎功能受損，但后者無粒細胞系包涵體。

研究顯示MHA患者中性粒細胞異常藍色包涵體和NMMHC-Ⅱ相關，后者包括NMMHC-ⅡA，NMMHC-ⅡB和NMMHC-ⅡC。 NMMHC-Ⅱ A表達于粒細胞系、淋巴細胞系及巨核細胞系中，血細胞中藍色包涵體和NMMHC-ⅡA異常聚集、組裝導致細胞骨架成分改變相關[2]。在本院發現的2例病例中首次獲得在血小板及嗜酸細胞中藍色包涵體的圖片。MHA藍色包涵體和杜勒氏小體鑒別：前者較大且界限清楚，后者常呈圓形界限不清的云霧狀；出現杜勒氏小體時，常伴有中性粒細胞中毒改變及感染等臨床癥狀，一般無巨大血小板的出現，感染控制后杜勒氏小體消失；MHA患者藍色包涵體為終身存在。在臨床診斷中主要使用瑞吉染色初篩，MHA必要時可使用電鏡檢查及免疫熒光技術。血小板NMMHC-ⅡA可分解ATP產生能量、牽動肌動蛋白，其異常可導致血小板骨架異常，促進未成熟血小板釋放入血，導致血小板減少及巨大血小板。大血小板會造成血小板計數假性減低，為避免漏診，本院建議首次低于80×109者，應進行血涂片復檢[3]。此外，MHA患者血小板計數減少需與特發性血小板減少性紫癜(ITP)鑒別，ITP一般MPV值正常，而MHA的MPV值偏大；ITP鏡檢中性粒細胞無藍色包涵體，一般有巨核細胞增多伴成熟障礙，且80% ITP患者可檢出相關抗體。

回顧目前國內報道病例，共24人，男性患者7人，女性患者16人，5個家系報道[4-7]。其中13人行基因檢測，其報道突變位點分別為第17號外顯子G2105A、第25號外顯子c.3195_c.3215 delCGA GCT CCA GCC CAG ATC GC,T3429G、第30號外顯子G/A突變致氨基酸突變D1424N、第38號外顯子G5701A、G5521A、第40號外顯子T2256C，T3429G、C5797T、5803delG。2011年意大利科學家分析218例MYH9-RD不相關家系，79%的患者突變只影響6個氨基酸殘基位點，球狀頭部的Ser 96(6%)、Arg 702(24%)，螺旋結構域的Arg 1165(9%)、Asp 1424(20%)和Glu 1841(22%)，或尾部螺旋狀結構域的Arg 1933(19%)[8-9]，目前已經發現了80個家族基因突變位點[10]。其中頭部基因域的突變更易導致嚴重的巨大血小板減少、早期腎病、感音神經性耳聾，但是粒細胞藍色包涵體有時不可見[11]。MYH9-RD有35%的散發病例，國內該病例多以散發形式報道，常提示新的突變位點。但是隨著此種疾病報道增多，發現不僅相同錯義突變可導致不同的病情，同一同義突變也可導致疾病的輕重緩急，而確診MHA患者也可能基因測序結果未見異常，這提示MYH9基因也許不是致病的唯一基因，其中關系還需要進一步探索。許多MHA患者常患有其他疾病，例如貧血[12]、血液及其他系統惡性腫瘤[13-15]。

國內外文獻中提及因誤診使用皮質激素、大量免疫球蛋白及脾切除等治療對MHA減輕出血及升高血小板均無效，但輸注去氨加壓素或應用一種人工合成的抗利尿劑衍生物(1-去氨基-8-右旋-精氨酸-加壓素，DDAVP)能明顯縮短患者出血時間。最近的文獻提示使用一種口服非肽類血小板生成素受體激動劑(艾曲波帕)可明顯改善血小板減低[16-17]。根據臨床經驗，長期服用維生素C，可起到一定的預防作用。對于MYH9基因突變導致的腎病綜合征的治療，動物實驗研究顯示使用坎地沙坦可減輕慢性腎病的進程[18]，但是臨床試驗還在進一步完善中。