TACE聯合阿帕替尼治療中晚期肝細胞癌無進展生存時間的影響因素分析

陸 陽，湯蕊嘉，謝璇丞，趙 衛

肝細胞癌（HCC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一。對于這些無法手術的患者，以TACE為主的介入治療聯合新型分子靶向藥物阿帕替尼治療是目前一種較新的治療方法。TACE雖然有較多優點，但單純TACE也會刺激血管內皮生長因子（VEGF）表達，從而促使新生血管形成，為殘余病灶的存活和血供重建創造了有利條件，最終引起病灶復發。阿帕替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其在較小劑量下就能抑制腫瘤血管再生[1-2]。本研究回顧性分析了TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者治療前的一般資料和治療后阿帕替尼的不良反應，探討可能影響患者無進展生存時間（PFS）的因素。

1 材料與方法

1，1 臨床資料

回顧性分析2016年1至3月收治的32例用TACE聯合阿帕替尼治療的中晚期HCC患者。納入標準：①患者Child-Pugh分級為A或B級；②BCLC分期為B或C期；③AFP均＞200 ng/mL持續8周以上或＞400 ng/mL持續4周以上；④無法耐受外科手術或拒絕接受手術治療。排除標準：①心肺腎等重要器官出現明顯的功能障礙；②患者Child-Pugh分級為C級；③因任何原因停用阿帕替尼多于1個月。

1.2 方法

1.2.1 TACE術 采用Seldinger穿刺后勾掛腹腔干造影，明確血管走行后將導管插至肝固有動脈遠端再次造影，明確腫瘤的具體位置、大小及供血動脈走行，然后再插入2.7 F微導管至腫瘤供血動脈，將奧沙利鉑50 mg +表柔比星10 mg +超液態碘化油5～10 mL混合均勻乳化后注入腫瘤供血血管，并使用100～300 embosphere顆粒栓塞腫瘤供血血管，直至供血血管內血流停滯，最后再注入明膠海綿條加強栓塞。當栓塞后造影發現病灶的異常染色消失且供血動脈閉塞后，退出導管，手術結束。

1.2.2 口服阿帕替尼 TACE后3 d起開始服用阿帕替尼[3]，劑量為500 mg/d，在整個用藥期間，停藥時間不得多于1個療程（30 d），直至下次TACE術前3 d起暫停用藥，術后第3 d起再次恢復用藥。

1.2.3 疾病無進展生存期（PFS）定義 PFS定義為自患者首次接受TACE治療至首次觀察到疾病發生任何方面的進展或因任何原因死亡的時間，以月為單位。自首次TACE治療后，每個月都隨訪患者，通過復查MRI觀察病灶有無進展，并記錄每例患者首次發現疾病進展（PD）的時間。PD按照mRECIST標準評價：包括靶病灶直徑之和增加≥20%、出現肝內新發灶、肝外轉移灶或門靜脈癌栓等任何方面的進展。若患者未出現疾病進展而先死亡則記錄死亡時間。

1.2.4 單因素分析 將所有可能影響TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者PFS的因素進行單因素分析，包括患者的一般資料：性別、年齡、Child-Pugh分級、BCLC分期、治療前AFP水平，阿帕替尼不良反應：高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉、乏力[4]。本研究分別按以上各因素將所有患者分成兩組，按一般資料劃分，將性別分為男女；年齡分為＜60歲和≥60歲；Child-Pugh分級分為A級和B級；BCLC分期分為B期和C期；治療前AFP水平分為＜400 ng/mL和≥400 ng/mL；也根據患者治療后阿帕替尼不良反應，如高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉、乏力癥狀的有無進行劃分。計算出分別按上述不同條件劃分成兩組，每組的中位PFS（mPFS），再進行統計分析，比較分別按上述不同條件劃分成兩組后，每組患者的PFS有無差異。

1.2.5 多因素分析 本研究將所有由單因素分析得出的影響TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者PFS的因素再進行多因素分析，以排除單因素分析時各因素的相互作用，從而分析出影響TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者PFS的獨立預后因素。

1.3 統計學分析

本研究使用SPSS 17.0 統計軟件進行統計分析，PFS用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗也用于進行PFS影響因素的單因素分析，Cox回歸分析用于多因素分析，以P＜0.05表示差異有明顯統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況

生存分析顯示TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者的mPFS為14個月。將患者的PFS情況用Kaplan-Meier法繪制PFS生存曲線（圖1）。

圖1 患者PFS生存曲線

2.2 PFS的單因素分析

2.2.1 一般資料的單因素分析 本研究將患者按性別劃分時，男性和女性患者的mPFS均為14個月；按年齡劃分時，＜60歲和≥60歲患者的mPFS分別為13個月和14個月；按Child-Pugh分級劃分時，A級和B級患者的mPFS分別為14個月和13個月，上述mPFS差異均無統計學意義（P＞0.05）；按BCLC分期劃分時，B期和C期患者的mPFS分別為18個月和 8個月；按治療前AFP水平劃分時，AFP＜400 ng/mL和AFP≥400 ng/mL患者的mPFS分別為16個月和11個月，上述mPFS差異均有統計學意義（P＜0.05）。將所有一般資料的單因素分析列表（表1），并將其中影響患者PFS的因素：BCLC分期和治療前AFP水平用Kaplan-Meier曲線表示（圖2①、②），可見BCLC B期和治療前AFP＜400 ng/mL患者的PFS曲線分別高于BCLC C期和治療前AFP≥400 ng/mL的患者，說明BCLC B期和治療前AFP＜400 ng/mL的患者預后更好，BCLC分期和治療前AFP水平是PFS的影響因素。

2.2.2 阿帕替尼不良反應的單因素分析 本研究將患者按有無高血壓劃分時，高血壓患者和無高血壓患者的mPFS分別為 18個月和10個月；按有無蛋白尿劃分時，蛋白尿患者和無蛋白尿患者的mPFS分別為19個月和12個月；按有無手足綜合征劃分時，手足綜合征患者和無手足綜合征患者的mPFS分別為16個月和 9個月，以上mPFS差異均有統計學意義（P＜0.05）；按有無腹瀉劃分時，腹瀉患者和無腹瀉患者的mPFS分別為15個月和14個月；按有無乏力劃分時，乏力患者和無乏力患者的mPFS分別為14個月和15個月，以上mPFS差異均無統計學意義（P＞0.05）。將所有阿帕替尼不良反應的單因素分析列表（表1），并將其中影響聯合組患者PFS的因素：高血壓、蛋白尿和手足綜合征用Kaplan-Meier曲線表示（圖1③④⑤），可見高血壓、蛋白尿和手足綜合征陽性患者的PFS曲線均分別高于該不良反應陰性的患者。說明高血壓、蛋白尿和手足綜合征陽性的患者預后更好，高血壓、蛋白尿和手足綜合征的發生情況是PFS的影響因素。

2.3 PFS的多因素分析

研究顯示BCLC分期和高血壓的發生情況是影響患者PFS的獨立預后因素（表2），對患者的預后影響最大。BCLC分期是患者治療后導致疾病進展或死亡的危險因素；高血壓是患者治療后防止疾病進展或維持生存的保護因素。

3 討論

本研究得出TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者的mPFS是14個月，而后進一步將治療前一般資料和治療后阿帕替尼不良反應進行分析后找出了可能會對PFS產生影響的因素。目前的研究表明AFP可通過調節體內免疫反應并誘導刺激癌細胞生長[5]，而治療前AFP≥400 ng/mL的HCC患者在治療后更易復發，預后更差，故AFP在HCC的惡性轉化中起到了重要的作用[6]。AFP越高的患者也越容易形成門靜脈癌栓[7]，門靜脈癌栓極易引起癌細胞肝內外轉移[8]。故伴有門靜脈癌栓或肝內外轉移的HCC患者均屬于BCLC C期，預后極差。本研究亦得出治療前AFP＜400 ng/mL和BCLC B期患者的mPFS明顯長于治療前AFP≥400 ng/mL和BCLC C期的患者，治療前AFP水平和BCLC分期是PFS的影響因素。而Cox多因素回歸分析更證實了BCLC分期是影響PFS的獨立預后因素。

圖2 各不同因素生存率比較

表1 患者PFS的單因素分析

高血壓的發生可能是由于阿帕替尼的抗血管再生作用使血管內皮細胞損傷而抑制了一氧化氮的生成，繼而使腎臟的排鈉減少，引起水鈉潴留，最終導致高血壓的發生[9]；此外，雖然TACE后產生的VEGF與血管內皮生長因子受體（VEGFR-2）結合后可激活多條下游信號通路，最終引起腫瘤血管再生[10]，但VEGF/VEGFR-2介導的信號通路也可調節腎小球血管的通透性，而蛋白尿的發生可能是由于阿帕替尼抑制其下游信號通路后導致了腎小球的濾過屏障受損[4]；手足綜合征的發生原因至今還未完全明確，可能和因COX-2酶引起的手足小血管的炎性反應有關[11]，也可能和阿帕替尼通過手足部較多小汗腺代謝排出有關[12]。本研究也用單因素分析探討了各種阿帕替尼不良反應的發生情況與PFS的關系，高血壓、蛋白尿和手足綜合征陽性患者的mPFS均明顯長于該不良反應陰性的患者，此三類阿帕替尼不良反應的發生情況是PFS的影響因素。而Cox多因素回歸分析更證實了高血壓的發生情況是影響PFS的獨立預后因素。這提示了在接受聯合治療的患者中，對阿帕替尼敏感而發生高血壓、蛋白尿或手足綜合征的患者可能具有更大的生存及預后獲益。

表2 患者PFS的Cox多因素分析

本研究初步分析了可能會影響TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者PFS的因素，但由于病例數較少，此結論亦可能存在偏差，這有待于擴大樣本量和更深入的臨床研究來進一步驗證。