血清YKL-40預測呼吸機相關性肺炎患者28 d病死率的價值

楊慶羚，白小燕，劉詩蘭，李文娟，范筱艾，劉波，陳梅，包勇

呼吸機相關性肺炎是指患者經(jīng)呼吸機治療后，導致患者肺部新發(fā)的肺實質性炎性反應，是使用呼吸機的常見并發(fā)癥，主要臨床癥狀為咳嗽、咯痰、發(fā)熱等，致病菌主要為革蘭陰性桿菌，主要治療方式為抗感染及對癥支持治療，呼吸機相關性肺炎可導致患者多器官功能不全，進展快，預后差，發(fā)病率和病死率高[1-2]。因此預測呼吸機相關性肺炎的預后對臨床治療有指導意義，也對降低患者病死率有重要意義，目前評價預后的指標主要有血清學指標、影像學指標、病原菌檢測等，但特異度和敏感度較差[3-4]。YKL-40是一種分泌性蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40在肺部感染性疾病中表達增加，與中性粒細胞的吞噬作用密切相關，在一定程度上可反映細菌感染的嚴重程度[4-6]。現(xiàn)分析YKL-40與呼吸機相關性肺炎28 d病死率之間的關系， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月—2019年4月成都市第五人民醫(yī)院呼吸科診治呼吸機相關性肺炎患者134例，以28 d生存情況分為死亡組(n=45)和生存組(n=89)，2組患者性別、血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、氧合指數(shù)、基礎疾病、合并癥等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合呼吸機相關肺炎的診斷標準[1]：撤掉呼吸機≥48 h ，胸部CT顯示新的浸潤性病灶，加上②～④中至少2項；②支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物；③外周血白胞計數(shù)<4×109/L或>10×109/L；④體溫<36℃或>38℃。(2)排除標準：①患者合并肺部腫瘤等；②患者合并醫(yī)源性感染；③臨床資料不完整者；④患者或家屬拒絕簽署知情同意書。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 CPIS評分、APACHE Ⅱ評分和SOFA評分[7-9]：入院當天和第7天由專業(yè)人員評估患者病情。APACHE Ⅱ評分主要3部分組成：(1)急性生理改變，主要包括心率、呼吸、動脈壓、體溫、氧分壓、意識障礙、白細胞計數(shù)、肌酐、紅細胞壓積、電解質等,分值越高，代表病情越嚴重；(2)年齡60～64歲為3分，65～74歲為5分，≥75歲為6分；(3)重要器官功能不全共5分。CPIS評分由氣體交換指數(shù)、體溫、白細胞計數(shù)、氣道分泌物、分泌物細菌培養(yǎng)、X線表現(xiàn)組成，分值越高，愈合越差。SOFA得分1～2分為器官障礙，≥3分為器官衰竭。

1.3.2 CRP、YKL-40檢測：入院當天和第7天清晨空腹抽取患者肘靜脈血10 ml，離心取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CRP、YKL-40水平，試劑盒購自上海西塘生物科技有限公司。

1.3.3 血及氣管分泌物細菌培養(yǎng)：抽取患者外周靜脈血及氣管分泌物進行細菌培養(yǎng)。

2 結 果

2.1 2組APACHE Ⅱ、CPIS、SOFA評分比較 死亡組第1、7天APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、CPIS評分均高于生存組(P<0.05)，見表2。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組CRP、YKL-40水平比較 死亡組第1、7天CRP、YKL-40水平均高于生存組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)， 見表3。

表3 2組患者CRP、YKL-40水平比較

2.3 2組病原菌譜感染率比較 血及氣管分泌物細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)7種病原菌，2組各種細菌感染比率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.4 呼吸機相關性肺炎近期死亡危險因素分析

2.4.1 單因素分析：呼吸機相關性肺炎近期死亡與第7天APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、YKL-40呈正相關，與年齡、BMI、第1天YKL-40、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、CRP、細菌感染比率、CPIS評分不相關，見表5。

2.4.2 各因素對呼吸機相關性肺炎患者28 d病死率的預測價值分析： ROC曲線顯示，YKL-40(第7天)預測呼吸機相關性肺炎短期病死率的臨界值為18.78 ng/ml，ROC曲線下面積為0.934，95%CI0.889～0.979，P=0.000，APACHE Ⅱ評分(第7天)預測呼吸機相關性肺炎短期病死率的臨界值為19.69分，ROC曲線下面積為0.892，95%CI0.830～0.954，P=0.004；SOFA評分(第7天)預測呼吸機相關性肺炎短期病死率的臨界值為18.76分，ROC曲線下面積為0.812，95%CI0.737～0.886，P=0.004，見表6、圖1。

表5 呼吸機相關性肺炎近期死亡單因素相關性分析

表6 各因素對呼吸機相關性肺炎患者28 d病死率的預測價值分析

3 討 論

呼吸機相關性肺炎是呼吸機治療的常見并發(fā)癥之一，主要危險因素包括宿主因素和醫(yī)療環(huán)境因素，其中宿主因素有性別、高齡等，醫(yī)療環(huán)境因素有醫(yī)源性損傷、長期胃腸外營養(yǎng)等，主要發(fā)病機制為口咽部和外界環(huán)境中的致病微生物通過呼吸機的侵入性裝置進入肺部，并且侵入裝置損傷患者的黏膜及氣道纖毛，使肺部感染的機會增大，感染程度加重，易并發(fā)感染性休克、膿毒血癥、多器官功能衰竭等，病死率高達15%～40%，對患者的健康造成威脅[10-12]。所以早期對患者病情進行評估在呼吸機相關性肺炎的治療中發(fā)揮重要作用，本研究探討了相關指標對呼吸機相關性肺炎結局的預測價值，為臨床治療提供參考。

`表2 2組患者APACHE Ⅱ、CPIS、SOFA評分比較分)

表4 2組患者病原菌譜感染率比較 [例(%)]

圖1 呼吸機相關性肺炎近期死亡的ROC曲線

YKL-40又稱人軟骨蛋白39，主要在軟骨細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞中表達，研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40在免疫防御、抗感染、促進組織修復過程中發(fā)揮重要作用，不僅在肺炎患者中表達增加，還與肺炎的嚴重程度有關，YKL-40的高表達預示肺部感染嚴重，且易反復發(fā)作[13-15]。APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、CPIS評分是目前用于評價疾病嚴重程度的重要指標，APACHE Ⅱ評分兼顧了既往身體狀況和生理學指標等，評分越高，預后越差，CPIS評分結合臨床癥狀和實驗室檢查，是多用于反映疾病嚴重程度的實驗室指標之一。SOFA評分可反映機體多系統(tǒng)的功能狀況和疾病嚴重程度，對肺炎的嚴重程度有評估價值[16]。研究結果顯示，呼吸機相關性肺炎近期死亡與第7天YKL-40、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分呈正相關，與年齡、BMI、第1天APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、YKL-40、CRP、細菌感染率、CPIS不相關。研究發(fā)現(xiàn)YKL-40在人體免疫中起著重要的作用，具有誘導免疫球蛋白、激活樹突狀細胞和巨噬細胞、提高抗原敏感性的作用，還可通過多種細胞因子通路抑制炎性細胞的凋亡，與肺炎發(fā)生具有明顯相關性。YKL-40通過MAPK、NF-κB途徑誘導支氣管上皮產(chǎn)生IL-8，而IL-8能夠作用于支氣管平滑肌，使平滑肌細胞出現(xiàn)增殖和遷移，參與肺部反復感染過程。田梅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40蛋白高表達提示全身炎性反應和重癥肺炎，對肺炎的預后和復發(fā)有預測價值。張永芳等[18]通過對復發(fā)性肺炎患兒的研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40蛋白與復發(fā)性肺炎體內(nèi)免疫反應和炎性反應異常激活有關。

YKL-40蛋白主要通過細胞因子途徑和MAPK調節(jié)免疫，促使免疫因子釋放，抑制免疫細胞凋亡，增強機體對炎性反應的抵抗能力，炎性反應越重，其表達水平越高，呼吸機相關性肺炎患者體內(nèi)YKL-40蛋白高表達的相關機制尚不明確，目前認為可能與肺炎患者感染的嚴重程度有關，YKL-40蛋白高表達提示呼吸機相關性肺炎預后不佳[13，19]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40蛋白的表達水平對呼吸機相關性肺炎28 d的生存情況有較好的預測價值，特異度和敏感度較高。

綜上，YKL-40蛋白是呼吸機相關性肺炎患者預后的危險因素，可作為評估預后的參考指標，當血清中YKL-40蛋白水平>18.78 ng/ml時，提示患者預后不佳，應該采取積極的治療措施。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

楊慶羚、白小燕：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；劉詩蘭、李文娟：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;范筱艾、劉波：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;陳梅：進行統(tǒng)計學分析;包勇：課題設計，論文撰寫