血清腫瘤標記物檢測在系統性紅斑狼瘡診斷中的價值

龍潔,周璐,魏萌

作者單位: 610031 成都,西南交通大學醫學院(龍潔、魏萌);710038 西安,空軍軍醫大學唐都醫院腎臟內科(周璐); 610031 成都,西部戰區總醫院風濕免疫科(魏萌)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種復雜的自身免疫性疾病,其臨床特征具有多樣性,與多種自身抗體、免疫復合物形成、沉積以及其他免疫過程相關[1]。 其免疫特征為慢性免疫激活和多種免疫表型,包括全身各器官系統,如皮膚、肌肉骨骼系統、神經系統、血液系統、腎臟和漿膜等。 因此,SLE 的診斷通常依賴于臨床表現和免疫學相關檢查[2-3]。 有研究發現SLE、類風濕性關節炎或系統性硬化等患者會出現腫瘤標記物升高[4-5]。 腫瘤標志物是由惡性細胞產生的物質,可以用于癌癥的診斷或隨訪,同時腫瘤標記物也具有免疫和炎性反應功能,可在炎性疾病中增高[6]。 為驗證腫瘤標志物水平與SLE 活動性的相關性,本研究檢測SLE 患者癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen125,CA125)、CA 153 和CA 199 的血清水平,分析上述標志物水平與SLE 患者疾病活動性之間的相關性,探討各腫瘤標志物對于SLE 診斷及活動度的臨床價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016 年7 月—2018 年12 月唐都醫院腎臟內科及風濕免疫科收治的SLE 患者89例,其中男20 例,女69 例,平均年齡(38.0±10.0)歲。全部患者均符合1997 年美國風濕病學會(ACR)修訂的SLE 分類標準[7-8],并按SLE 疾病活動指數 (systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)判定患者疾病活動情況[9]。 根據SLEDAI-2000評分分為活動期亞組(SLEDAI 評分>4 分)57 例和穩定期亞組(SLEDAI 評分0^4 分)32 例。 納入標準:符合SLE 診斷標準,年齡 20^49 歲;臨床資料完整;遵醫囑服藥,治療過程中配合相關檢查。 排除標準:患有其他自身免疫性疾病;患有血液系統疾病,有惡性腫瘤病史;合并心、肺、肝、腎等器官功能障礙者;妊娠或哺乳期婦女;精神障礙不能正常交流者。 選取同期于醫院體檢科健康體檢者100 例作為健康對照組,其中男31例,女69 例,平均年齡(36.0±8.0)歲。 本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過,全部受試者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測指標與方法

1.2. 1 紅細胞沉降率(ESR)和血清C 反應蛋白(CRP)測定 SLE 組患者于入院次日、健康對照組于體檢當天采集空腹外周靜脈血1.6 ml 至EDTA-K2 抗凝采血管中,混勻后垂直嵌在血沉架上,室溫下置1 小時,觀察記錄ESR 測定結果。 CRP 水平采用免疫熒光法檢測,試劑盒購自廣州陽普醫療科技股份有限公司,全部操作按試劑盒說明進行。

1.2.2 血清補體和免疫球蛋白檢測 抽取空腹肘靜脈血10 ml,2 000 r/min 離心5 min,取上層血清,置-70℃低溫下保存,30 min 內送檢,血清補體(C3、C4)和免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平采用免疫比濁法測定,試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供。采用免疫熒光法檢測抗雙鏈DNA 抗體(anti-doublestranded DNA antibody,抗dsDNA 抗體)水平,試劑盒購自廣州陽普醫療科技股份有限公司,所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.3 血清CEA、CA125、CA153、CA199 水平檢測 空腹狀態下采集外周靜脈血 5 ml,3 000 r/min 離心10 min。 采用全自動電化學發光免疫分析儀(北京邁潤醫療醫療器械有限公司) 使用電化學發光法檢測,所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.4 SLEDAI-2000 評分方法 SLEDAI 評分方法是對SLE 疾病活動程度評估的公認的方法。 判斷標準:0^4 分基本無活動,5^9 分輕度活動,10^14 分中度活動,≥15 分重度活動,其中SLEDAI 評分>4 分為SLE 活動期;評分0^4 分為SLE 穩定期。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 SLE 組與健康對照組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。 與健康對照組相比,SLE 組ESR、CRP、IgG、IgA、IgM、CA125、CA199 水平均明顯升高,補體C3、C4 水平顯著降低,差異有統計學意義(P<0.01),而CEA、CA153 差異無統計學意義(P>0.05),見表1。 SLE 活動期亞組SLEDAI 評分為(10.15±3.16)分,SLE 穩定期亞組SLEDAI 評分為(2.8±0.9)分。

2.2 SLE 患者不同亞組血清補體和免疫球蛋白比較 SLE 活動期亞組患者血清補體C3 及C4 水平較穩定期亞組明顯降低,而血清免疫球蛋白IgG、IgA 和IgM 水平明顯升高,差異有統計學意義(P均<0.01),見表2。

2.3 SLE 患者不同亞組抗dsDNA 抗體及腫瘤標志物水平比較 SLE 活動期亞組患者抗dsDNA 抗體及CA 125、CA199 水平均顯著高于SLE 穩定期亞組患者,差異有統計學意義(P均< 0.01);而CEA 和CA153 水平比較差異無統計學意義(P均>0.05),見表3。

表1 SLE 組與健康對照組臨床資料比較

2.4 SLE 患者腫瘤標志物與SLEDAI 評分的相關性 經Pearson 檢驗,SLE 患者的CA125、CA199、抗dsDNA 抗體與SLEDAI 評分均呈顯著正相關(r=0. 479、0.587、0.664,P均<0.01),而CEA、CA153 與SLEDAI評分無相關性(r=0.258、0.228,P>0.05)。

3 討 論

SLE 是一種常見的慢性自身免疫疾病,可影響多個器官和組織。 SLE 損傷不僅來自直接免疫介導的組織損傷,還來自與SLE 治療相關的并發癥[10]。 因此探索對SLE 診斷及病情評估有幫助的實驗室指標至關重要。 自身免疫性疾病和腫瘤的發生有交叉存在的可能,一些結締組織疾病中惡性腫瘤的發病率可能會增加[11]。 此外,慢性炎性反應可能導致腫瘤的發展,抗原呈遞過程的延長和淋巴細胞活化可能導致內源性共刺激因子的產生,這種內源性信號傳導可能與細胞的轉化有關[12-14]。 因此,自身免疫和慢性炎性反應可能導致腫瘤,尤其是惡性血液病的發展。 另一個重要方面是炎性細胞和腫瘤細胞可能共有幾種細胞表面抗原,可在白細胞表面以及癌細胞中檢測到。 這些細胞表面脫落的腫瘤相關抗原以可溶形式出現,并且很容易在患者的血清中檢測到[15-16]。 有研究發現類風濕性關節炎中CA125 和CA199 產生增加[17],在SLE 合并漿膜炎的患者中檢測到血清可溶性CA125 濃度升高[18]。 然而,關于腫瘤相關抗原參與SLE 相關性的研究較少。 本研究通過比較SLE 患者腫瘤標志物與健康對照組的差異,表明腫瘤標志物表達水平對SLE 診斷有輔助參考意義。

CEA 在炎性細胞如巨噬細胞和中性粒細胞的表面有增加的可能[19]。 本研究發現,SLE 患者CEA 水平與健康對照組相比無明顯差異。 SLE 患者的血清CEA 水平與CA125、CA199、CA153 水平相關,但與SLE 疾病活動度SLEDAI 評分無關。 CA125 是黏蛋白家族的蛋白質,在細胞黏附、增殖和凋亡中起作用。 有研究描述了SLE 患者腹腔積液出現CA125 水平升高[20],且CA125 與SLE 漿膜炎的診斷有良好的相關性,可以作為一種有用的血清標志物輔助診斷和監測系統性紅斑狼瘡漿膜炎[18]。 本研究發現SLE 患者血清CA125 水平明顯升高,并且與SLEDAI 評分、抗dsDNA 抗體明顯相關,可以輔助診斷SLE 及疾病的活動度。 CA 199 作為E-選擇蛋白配體起作用,它參與癌細胞與內皮細胞的細胞黏附。 炎性反應可以增加CA199的表達,研究表明SLE、系統性硬化癥、炎性肌病等風濕性疾病可能會增加其水平[21]。 本研究中SLE 患者CA199 水平較健康對照組明顯升高,且與SLE 的SLEDAI 評分呈正相關性。 CA153 是一種參與轉移瘤細胞黏附和T 細胞遷移的蛋白質[22-23]。 本研究發現,與健康對照組比較,SLE 患者CA153 水平差異無統計學意義。 此外,該標志物與SLE 的SLEDAI 評分亦未發現相關性。

表2 SLE 患者不同亞組補體和血清免疫球蛋白水平比較 ()

表3 SLE 患者不同亞組患者抗dsDNA 抗體及腫瘤標志物水平比較 ()

SLE 最重要的治療目標之一為緩解患者全身癥狀及各器官表現,明確SLE 緩解期對于狼瘡的基礎、臨床流行病學研究、臨床試驗以及臨床實踐均至關重要[24]。 本研究發現血清免疫球蛋白、補體及CA125和CA199 在SLE 的活動期和緩解期差異明顯,可輔助臨床醫師確定患者疾病的活動狀態。

綜上,SLE 患者腫瘤標志物有升高的可能,但這些標志物的升高并不一定表示存在腫瘤可能。 在SLE患者中CA125 和CA199 水平可能出現較大幅度的升高,對SLE 的診斷及疾病活動程度的判斷有一定幫助,但尚需要進一步擴大樣本進行臨床研究及RCT 研究證實。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

龍潔:資料搜集整理,實施研究過程,分析試驗數據,統計學分析,論文撰寫;周璐:資料搜集整理,實施研究過程;魏萌:設計研究方案,論文修改