健脾補腎活血方延緩Ⅳ期糖尿病腎病進展至終末期腎衰的臨床研究*

河北中醫學院第一附屬醫院內分泌科

和 歡 張庚良 田淋鎣 王柳蕓 曹 潔(石家莊 050011)

提要 目的：探討健脾補腎活血方通過改善患者臨床癥狀、改善患者生化指標，以延緩Ⅳ期糖尿病腎病(DN)進展至終末期腎衰的臨床研究。方法：將入選的80例Ⅳ期DN患者隨機分為對照組和治療組，每組各40例。2組均予西醫常規治療，治療組在西醫常規治療的基礎上加予健脾補腎活血中藥湯劑口服，療程8周。觀察2組治療前后中醫證候變化，以及空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胱抑素C(Cys C)、血肌酐(SCr)及尿微量白蛋白(mALB)的變化。結果：治療組中醫證候療效顯著優于對照組(P<0.05)；在降低FPG、HbA1c、Cys C、SCr及mALB水平方面，治療組顯著優于對照組(P<0.05)。結論：健脾補腎活血方通過降低DN患者血糖、Cys C、SCr及mALB水平，改善患者臨床癥狀，以達延緩DN進展至終末期腎衰。

糖尿病腎病(DN)是糖尿病微血管并發癥之一，是導致終末期腎衰的重要因素。DN是1型糖尿病的主要死因；在2型糖尿病中，其嚴重性僅次于心、腦血管疾病。[1]預計到2025年，全球將有3.8億人成為糖尿病患者，據統計，目前我國糖尿病患者已超過一億，其中有33%～40%的1型糖尿病和20%～25% 的2型糖尿病將發展為DN，[2]其中又有30%～45%的DN患者最終發展為終末期腎功能衰竭。在美國，有44%新診斷的終末期腎功能衰竭患者有糖尿病，其中80%的患者為2型糖尿病，中國的2型糖尿病患病率高達9.7%，由于糖尿病患者對于糖尿病的認識不足，以及DN的治療率低，所以DN一直是中國嚴重的公共衛生問題。[3]故早診斷、早治療，改善DN患者癥狀，延緩病情發展，提高患者生存質量已成為目前刻不容緩的問題。

評價腎功能的最佳指標即是腎小球濾過率(GFR)。近年來，有大量研究表明，胱抑素C(Cys C)在人體絕大多數有核細胞中表達較為恒定，其生成不受年齡、性別等病理和生理狀態的影響，且Cys C又是肌體唯一一種被腎小球濾過卻不被腎小管重吸收或分泌的物質，其血清濃度可以準確地反映腎小球濾過率，較SCr和尿素氮均強，故被視為一種新的、較為理想的反映腎小球濾過功能的物質。繼而研究又發現其作為DN的診斷試驗，靈敏度和特異度均較高，具有很高的陽性診斷價值。[4]目前西醫對于DN的治療，尚無有效的治療方法，臨床上大多數為對癥治療，但隨著中醫的興起和深入研究，積累了豐富的中醫診療經驗。[5]故本研究探討自擬健脾補腎活血方是否能夠通過改善患者生化指標，降低血清Cys C水平以及減輕患者臨床癥狀，達到提高患者生活質量，減輕患者經濟負擔，延緩Ⅳ期DN進展的目的，為臨床診治本病提供新的思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料

80例病例來源于2018年6月至2019年6月河北省中醫院內分泌科收治的Ⅳ期DN患者。將所有患者按照隨機對照原則分組，分為治療組和對照組，每組40例。2組患者在年齡、性別等一般基線資料方面比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準：符合2010年美國糖尿病協會發布的糖尿病診斷標準；符合王海燕《腎臟病學(第三版)》關于DN的診斷標準；糖尿病腎病分期參照Mogensen分期，[6]符合Ⅳ期DN的診斷標準。Ⅳ期DN臨床表現主要為大量蛋白尿。

1.2.2 中醫診斷標準：參考2007年中華中醫藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[7]中關于DN的中醫辨證標準，辨證為脾腎氣虛兼血瘀證。⑴ 脾腎氣虛證。主癥：尿濁，納呆，疲乏；次癥：面色蒼白，腰膝痠耎，肢體浮腫；舌脈：舌淡胖、苔薄白，脈沉細。⑵ 瘀證。肢體麻痛，舌有瘀斑，苔薄，脈澀。

1.3 納入標準

選取符合上述中、西醫診斷明確的Ⅳ期DN患者，性別不限，年齡在20～75周歲之間者；入組患者不得同時進行其它影響本試驗結果的藥物或非藥物治療；經患者本人同意，均屬于自愿參加，且簽署知情同意書。

1.4 排除標準

⑴ 有嚴重心、腦血管異常，低血壓，糖尿病危象，肝腎功能異常，或合并其他嚴重原發性疾病；⑵ 過敏體質者，對健脾補腎活血方中某些中藥過敏者；⑶ 精神疾病患者或妊娠及哺乳期婦女。

1.5 治療方法

2組患者均參照中華中醫藥學會頒布的《糖尿病腎病的中醫防治指南》[8]中關于DN的治療原則進行治療。⑴對照組與治療組均進行糖尿病宣教，均采用低脂、低鹽、低糖、優質低蛋白飲食，囑患者適當運動。⑵ 對照組均予口服降糖藥物或皮下注射胰島素控制血糖，并應用厄貝沙坦片進行治療，具體用法為0.15 g/次，日1次，晨起口服。⑶ 治療組患者除采用對照組的治療方案外，加予健脾補腎活血方(藥物組成：黃芪30 g，黨參、茯苓、炒白術各15 g，山茱萸12 g，炒白芍15 g，五味子12 g，仙靈脾、葛根各15 g，當歸、川芎、桂枝、女貞子各12 g，墨旱蓮、澤瀉各15 g)，日1劑，水煎取汁400 mL，分早晚2次口服。上述藥物均由河北省中醫院藥房統一采購。用藥8周后觀察2組患者臨床療效。

1.6 療效評價

1.6.1 觀察指標：2組患者分別于治療前、治療后檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr) 、尿微量白蛋白(mALB)以及Cys C。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行) 》[9]中相關內容，比較2組患者治療前后中醫癥狀評分變化情況，將患者各項中醫證候按無、輕、中、重分別評為 0、1、2、3 分，評分越高，提示患者癥狀越重。2組患者舌脈具體描述，不計分。觀察記錄2組患者治療前后中醫證候積分變化。

1.6.2 療效判定標準：參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]制定的標準來評價2組患者的臨床療效。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。顯效：臨床癥狀明顯改善，mALB降至正常或降低50%以上，FPG、HbA1c等指標降低30%以上；有效：臨床癥狀均較前好轉，mALB及其他生化指標有所下降，但不足顯效標準；無效：臨床癥狀無明顯改善，甚或加重，實驗室指標無變化或升高。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者治療前后FPG、HbA1c、Cys C、SCr、mALB情況比較

經8周治療后，2組患者的FPG、HbA1c、Cys C、SCr、mALB水平均較治療前降低，差異具有顯著性(P<0.05)；并且治療組患者的FPG、HbA1c、Cys C、SCr、mALB水平顯著低于對照組的水平(P<0.05)。詳見表1、表2。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分變化情況比較

經治療后，2組患者中醫證候積分均比治療前明顯下降，差異均有顯著性(P<0.05)；治療組患者中醫證候積分均顯著低于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。詳見表3。

表1 2組患者治療前后FPG、HbA1c比較

表2 2組患者治療前后Cys C、SCr、mALB情況比較

表3 2組患者治療前后中醫證候積分變化比較

2.3 2組患者臨床療效情況比較

經治療后，治療組患者的總有效率明顯高于對照組，且差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組患者治療前后臨床療效比較 (例)

3 討論

糖尿病腎病屬于中醫“消渴”“水腫”“尿濁”“腎勞”等范疇。中醫學認為，本病與五臟均有關系，但主要與肺、脾、腎有關，尤其以腎為主，Ⅳ期DN患者還易出現血瘀證候。[10]故DN的病機特點為本虛標實，本虛為氣陰兩虛，標實多為血瘀。而對于Ⅳ期DN患者來講，其氣虛主要為脾腎氣虛，陰虛則主要為腎陰虛。脾腎氣虛，加之腎陰不足，封藏失固，精微下注，則出現尿濁；而氣虛則血瘀，故血瘀證貫穿于DN的始終，故提出Ⅳ期DN的治療原則為健脾補腎、活血化瘀，故自擬健脾補腎活血方，方中重用黃芪、黨參益氣健脾，山茱萸滋陰補腎，三者合用則具有補氣養陰、脾腎雙補之功，共為君藥；白術、茯苓健脾益氣，利水滲濕，助黃芪益氣健脾，炒白芍、女貞子、墨旱蓮、五味子滋陰補腎，五味子又可氣陰雙補，仙靈脾補腎壯陽，川芎活血化瘀，共為臣藥；當歸養血活血，葛根養陰生津，桂枝溫通經脈，助陽化氣，澤瀉利水滲濕，共為佐使藥。諸藥合用，共奏健脾補腎、活血化瘀之功。[11]另現代研究表明黃芪、黨參能降低血糖、HbA1c含量，抑制腎小球上皮細胞及系膜細胞增生，降低轉化生長因子β1表達。[12]并且黃芪能增強肌體免疫力，擴張冠狀動脈、腎臟血管，強心利尿及降低血壓；且其能保護肝臟、防止肝糖原減少。[13]結合古今經驗及研究，故本方重用黃芪、黨參達到臨床治療效果。根據研究顯示，隨著DN從早期到中晚期中醫證候呈現陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛等一系列反應病情加重的變化，血清Cys C也逐步增高。[1]故根據本研究結果顯示，健脾補腎活血方能夠降低DN患者血清Cys C水平，延緩DN進程。

測定GFR的金標準是菊粉清除率，但由于它是一種外源性標記物，必須通過靜脈注射藥物進行，進行過程較復雜，因此臨床上不用于常規監測。[14]臨床上，傳統用來反映DN患者腎功能變化的指標是SCr和mALB。SCr是肌酸代謝終產物，幾乎全部經腎小球濾過排出，腎小管分泌量少，故測定血SCr可以反映腎小球的濾過功能。[15]正常情況下絕大部分的白蛋白不能通過腎小球濾過膜，故尿常規檢查常不能檢測到。但DN患者由于高血糖的影響而導致腎臟固有細胞結構發生異常，使腎小球處于高濾過狀態，導致伴隨血液循環到達腎臟的微量白蛋白滲入到尿液中，產生蛋白尿。[16]但mALB水平測定結果易受外界因素干擾，如年齡、肌肉、飲食、休克、出血、尿量等因素，故臨床上一般用尿肌酐水平來對其進行校正，以便更準確反映DN患者腎損傷情況。[17]

近年來大量研究表明，Cys C是一種在腦脊液、唾液、尿液和精液中發現的低分子的非糖基化蛋白，是一種有效的溶酶體和細胞外半胱氨酸蛋白酶抑制劑，故其被認為是一種可以檢測糖尿病患者腎功能早期下降的血清肌酐的的可靠替代標記。[18]它在人體的腦脊液中含量最高，相反，其在尿液中含量最少。[19]Cys C具有調節免疫系統和控制細胞外蛋白水解等多種生物學功能。[20]其可由人體內所有的有核細胞產生，能夠不受拘束地透過腎小球基底膜系統，在腎臟近曲小管處被完全吸收，再被分解代謝，不會受到腎小管的分泌的影響。[21]患者的年齡、內分泌、免疫性以及腫瘤或其他炎性反應疾病、肌肉量和急性反應等因素都不會影響其在組織的生成率，因此Cys C在患者血清中的含量主要受控于GFR。DN患者腎功能損害，會導致GFR降低，從而使得Cys C含量升高，故其能夠非常敏感地檢測出腎損害及GFR的改變。[22-23]所以Cys C是一個重要的預測因子，而且Cys C的檢測比肌酐檢測等常規方法更經濟、更有效、更方便。[24]

綜上所述，本研究通過對80例DN患者的FPG、HbA1c、Cys C、SCr及mALB的水平和臨床療效分析比對，在西醫治療的基礎上加以健脾補腎活血方可進一步降低Ⅳ期DN患者的FPG、HbA1c、Cys C、SCr及mALB等指標水平，改善患者臨床癥狀，延緩患者病情發展至終末期腎衰。