高齡老年患者潛在不適當用藥處方精簡干預效果的系統評價*

田方圓，陳昭燕，李海霞，徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

近幾十年，許多發達國家以及發展中國家人口結構都發生較大的變化[1]。到2050年，世界60歲以上人口總數預計將達到20億人，其中中國80歲以上高齡老年人將達到1.25億人。人口老齡化帶來的是慢病人群進一步增長，如高血壓、冠心病、慢性腎功能不全、老年癡呆及類風濕等患者增多。由于老年人群往往合并多種慢病，并且需要長期應用多種藥物，因此，在慢病治療過程發生潛在不適當用藥(potentially inappropriate medication，PIM)的風險較高[2]。有研究表明，在養老機構中近一半的老年人存在PIM風險，這往往會導致較高的藥物不良反應發生率[3]。

處方精簡(deprescribing)是指通過對患者處方再次審查從而減少可能導致患者損害或不適當用藥的計劃和管理過程，其目標在于降低患者經濟負擔，提高患者治療效果以及生活質量[4]。有研究證明處方精簡對老年患者(≥65歲)PIM有較好的干預效果[5]，然而，尚無相關研究對高齡老年患者(≥80歲)PIM處方精簡干預效果進行評價。筆者采用系統評價方法，對已經發表的高齡老年患者PIM處方精簡干預效果的隨機對照試驗進行全面分析和評價，報道如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 納入隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種限英文和中文。

1.1.2研究對象 所有納入研究對象為高齡老年人群，年齡≥80歲，用藥種類≥5種，并存在PIM。患者的種族、性別、疾病種類不限。

1.1.3干預措施 試驗組通過醫師、藥師或護士采用用藥教育或者病例討論等方式對高齡老年患者處方進行精簡，對照組則維持原有處方治療不變。兩組其他治療相同，其他治療定義為除干預措施以外的輔助治療。試驗組和對照組治療開始的時間、療程不限。

1.1.4結局指標 結局指標包括：① 病死率：老年患者在治療過程中的病死率，病死率(%)=死亡例數/總例數×100%；② 跌倒情況：患者在治療過程中出現跌倒的例數；③ 患者入院率：患者在治療過程中，因PIM導致患者病情加重或沒有有效控制病情而入院；④ PIM再次發生率：經過處方精簡后患者在后續治療過程中，仍然存在PIM情況，PIM再次發生率(%)=PIM發生例數/總例數×100%。

1.1.5排除標準 ①專家述評、書信及會議摘要；②重復發表的文獻；③未報到目標結局指標研究；④非隨機對照試驗。

1.2檢索策略 以“ older population”“potentially inappropriate medication”“intervention”等為檢索詞，計算機檢索The Cochrane Library(2019年5期)，PubMed，EMBase，包括主題詞檢索和自由詞檢索；以“老年人” “潛在不適當用藥”“干預”等為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)和萬方數據庫(WanfangData)，檢索自建庫至2019年5月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.3文獻篩選和資料提取 由2位中級職稱研究人員按照納入與排除標準，獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則通過協商或請求第3位高級職稱研究人員評判解決。若數據缺失則通過與原文作者聯系獲取相關信息。文獻篩選時首先閱讀問題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。數據提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表年份、患者樣本量、性別、平均年齡、隨訪時間等；②干預措施的具體方法；③納入研究的偏倚風險；④ 結局指標。

1.4納入研究的方法學質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0對納入RCT的偏倚風險進行評估，內容包括以下7個方面：隨機序列產生是否正確、是否做到分配隱藏、是否實施盲法、致盲結果評估、是否存在不完整資料、是否存在選擇性報道以及是否存在其他偏倚風險。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.3版軟件進行Meta分析。通過χ2檢驗評估納入研究間的統計學異質性，檢驗水準為α=0.05，同時通過I2對異質性進行定量分析，如P<0.1，I2≥50%，研究間存在異質性，通過敏感性分析，分析異質性來源后，采用隨機效應模型分析；反之采用固定效應模型分析。分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)表示效應量，區間估計采用95%置信區間(95%CI)。

2 結果

2.1文獻檢索和篩選結果 初檢文獻1623篇，剔除重復文獻后獲得備選文獻1315篇，通過閱讀題名、摘要，排除文獻1290篇，剩余25篇文獻下載后閱讀全文，根據納入和排除標準，最終納入符合標準的文獻共12篇[6-17]。文獻篩選過程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

Fig.1 Flowchart amd results of literature screening

2.2納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。納入研究偏倚風險評估結果見圖2。

納入的12個研究中，11個研究為多中心隨機對照試驗研究，1個研究為單中心隨機對照試驗研究，產生其他風險偏倚較低。見圖2。

2.3Meta分析結果

2.3.1病死率 11個研究報告高齡老年患者PIM進行處方精簡的病死率，固定效應模型Meta分析結果顯示，PIM時間≤12個月時，兩組病死率比較差異無統計學意義[RR=1.13，95%CI(0.97，1.27)，P=0.13]；PIM>12個月時，兩組病死率比較差異無統計學意義[RR=0.61，95%CI(0.32，1.14)，P=0.12]，見圖3。

2.3.2跌倒情況 4個研究報告高齡老年患者PIM進行處方精簡的跌倒情況，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者跌倒情況比較，差異有統計學意義[RR=0.82，95%CI(0.72，0.95)，P=0.007]，見圖4。

2.3.3患者入院率 3個研究報告高齡老年患者PIM進行處方精簡的患者入院率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者入院率比較差異無統計學意義[RR=0.89，95%CI(0.59，1.35)，P=0.59]，見圖5。

2.3.4PIM再次發生率 2個研究報告高齡老年患者PIM進行處方精簡的PIM再次發生率，分析原始研究考慮異質性可能，主要因為兩組樣本量存在差異，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，兩組患者PIM再次發生率比較差異無統計學意義[RR=0.57，95%CI(0.26，1.27)，P=0.17]，見圖6。

3 討論

本次研究通過全面檢索國內外符合納入標準的中英文研究，并由多位研究人員進行仔細的資料提取以減少偶然偏倚，對納入研究質量進行嚴格評估，并采用系統評價方法對納入研究中相同結局指標資料進行合并分析。本研究納入12個RCTs，共4056例患者。分析結果顯示，高齡老年患者PIM進行處方精簡后，雖然不能顯著降低患者病死率，但是通過對老年患者PIM時間進行分析發現，隨著時間增長，處方精簡會逐漸降低老年患者死亡例數；兩組患者因PIM導致的再次入院率、PIM再次發生率差異無統計學意義，這可能與高齡老年患者伴隨多種疾病，多種因素可能會對結局指標產生影響有關；另一方面與原始研究隨訪時間較短，高齡老年患者慢性疾病進展較為緩慢，干預方式的作用在短時間內對患者的影響差異不明顯有關，也與納入符合標準的原始研究能合并分析的觀察病例數較少有關。研究顯示，處方精簡可有效降低患者跌倒發生率，與納入原始研究的干預對象是針對高齡老年患者，使用鎮靜催眠藥、抗精神疾病藥等藥物有關，這些藥物是導致老年患者跌倒的高風險藥物，精簡處方有利于減少患者跌倒風險。

表1 納入研究的基本特征

T.試驗組，C.對照組；①病死率；②跌倒情況；③患者入院率；④PIM再次發生率。

T. experiment group;C.control group; ①mortality; ②fall; ③admission rate; ④recurrence rate of PIM.

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果

圖3 兩組病死率的Meta分析

Fig.3 Meta-analysis on the mortality of two groups

圖4 兩組跌倒發生率的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis on the incidence of falls of two groups

圖5 兩組患者入院率的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis on the admission rate of two groups

圖6 兩組PIM再次發生率的Meta分析

Fig.6 Meta-analysis on the recurrence rate of PIM of two groups

本次研究的局限性：①納入研究中結局指標為患者病死的數量較多，而包含其他結局指標的研究數量較少，因此，在分析其他結局指標時由于病例數相對較少，可能影響其他結局指標合并分析結果；②納入研究未對高齡患者同時伴發基礎疾病及患者平時因基礎疾病常規用藥情況進行描述，混雜因素可能對結局指標產生影響。③納入研究為高齡老年患者，處方中使用鎮靜催眠藥、抗精神疾病藥等藥物，因此，處方精簡能有效降低高齡患者跌倒發生率。但是，對于原始研究資料提取時高齡老年患者的其他用藥情況沒有詳細說明，也沒有相應的觀察指標。受納入研究質量和可合并分析的結局指標的研究病例數的影響，上述結論尚需大樣本高質量臨床研究予以證實。

綜上所述，本研究結果表明，對高齡老年患者PIM進行處方精簡可有效降低患者跌倒發生情況。