安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的成本-效果分析*

占美，吳斌，吳逢波，徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率均居惡性腫瘤之首[1]。在中國，肺癌每年新發約73.3萬例，死亡約61.0萬例[2]。2019年美國肺癌的新發病例預計將達228 150例，死亡將達142 670例[3]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer ，NSCLC)約占肺癌的80%[4]。目前，晚期NSCLC的三線及以上治療無標準方案。安羅替尼是我國自主研發的新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，ALTER 0303研究結果顯示：安羅替尼用于NSCLC三線及以上治療，對比安慰藥可顯著改善患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)[5.4和1.4個月；HR=0.25，95%CI(0.19，0.31)；P<0.000 1]和總生存期(overall survival，OS)[9.6個月和6.3個月;HR=0.68; 95%CI(0.54，0.87);P=0.001 8)[5]。靶向藥物及免疫治療極大改善患者的生存質量，亦給患者帶來沉重的經濟負擔[6-8]。近年來，通過國家藥品談判機制，大量抗腫瘤藥物價格大幅下降。2018年安羅替尼降價45%。但安羅替尼的價格仍然高昂，在高質量研究證明其療效及安全性后，亟需藥物經濟學研究評價其是否具有成本效果性。本研究通過建立Markov模型，對安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC進行成本-效果分析，旨在探索更具經濟性的晚期NSCLC的三線治療方案，以減輕晚期NSCLC患者的經濟負擔。

1 資料與方法

1.1資料來源及治療方案 本研究的臨床數據提取于2018年發表在JAMAOncology的一項高質量的Ⅲ期隨機臨床對照試驗[5]。研究對象均為中國人。納入標準：① 年齡在18～75歲，經組織學或細胞學確診為ⅢB 期和Ⅳ期NSCLC患者；②功能狀態評分(performance status，PS)為0～1分；③預期生存期≥3個月；④有驅動基因突變的患者既往接受過至少一線化療或者靶向治療，無驅動基因突變的患者，至少接受過2線化療后出現疾病進展(progressive disease，PD)。排除標準：①伴空洞形成的中央型鱗癌患者；②不可控的腦轉移患者或控制時間<2個月的腦轉移患者。納入患者均簽署知情同意書。

治療方案：患者按2：1比例隨機分配到安羅替尼組或安慰藥組(江蘇正大天晴藥業股份有限公司提供)。安羅替尼組：口服安羅替尼膠囊12 mg·d-1，連續服藥2周，停藥1周， 3周方案。安慰藥組：口服對應的安慰藥膠囊，連續服用2周，停藥1周， 3周方案。直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。成本的確定從我國全社會角度出發，費用信息來源于四川大學華西醫院。醫療費用包括治療藥品的費用、檢查費用、處理不良反應的費用。因安羅替尼屬于口服靶向藥，若未發生需要住院的不良反應，患者可自行在家遵醫囑口服。故本研究不考慮誤工費及住院費。只有在發生需要住院的嚴重不良反應時，將住院費計入不良反應的處理費用中。本研究只計算3或4度，且發生率≥1%的不良反應的處理費用。因為口服安慰藥和安羅替尼均需定期到醫院隨訪，且交通費用個體差異大，難以估計，假設兩組的交通費相同，故交通費亦不計入成本計算中。

1.2生存估計和效果 率轉化為概率的公式為：P(1個月)=1-0.5(1/發展到某事件的中位時間)。該公式來源于P=1-e-R和R=-ln[0.5]/(發展到某個事件的時間/治療周期數)[9-10]。發展到某個事件的時間來源于ALTER 0303試驗報道的OS和PFS。根據文獻報道，設定NSCLC患者PFS狀態的健康效用值為0.65，PD狀態的健康效用值為0.47，和死亡的健康效用值為0[11]，以質量調整生命年(quality-adjusted life-years，QALYs)作為效果衡量指標，分別計算安羅替尼和安慰藥組的QALYs值。

1.3模型建立及成本-效果分析 應用Treeage軟件(Treeage，Williamstown，MA，美國，2010)建立Markov 模型。根據NSCLC的疾病發展過程，本研究對于晚期NSCLC患者接受治療(安羅替尼或安慰藥)后設立PFS、PD、死亡3 個狀態。初始狀態為PFS，經過治療后可以維持在PFS或進入其他兩個狀態，轉移周期設為1個月。若患者治療有效，可以維持在PFS狀態。模型結構見圖1。模擬期限設為5 年。以每年3%的貼現率對治療成本和效果進行貼現。

本研究基于所建立的Markov 模型對安羅替尼組與安慰藥組進行成本-效果分析，計算增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratios，ICERs)。以安慰藥組(標準方案)為參照，安羅替尼組相對于安慰藥組的ICER=(Ca-Cp)/(Ea-Ep)[注：C為費用；E為質量調整壽命年(quality-adjusted life years，QALYs)，a：安羅替尼組，p：安慰藥組]。根據世界衛生組織(WHO)推薦：當ICER<3 倍人均國內生產總值(gross domestic product per capita，GDP)時，該治療方案具有成本-效果性；反之，該方案不具有成本-效果[12]。根據國家統計局網站發布的數據，2018年我國人均GDP為64 644元人民幣。因此本研究設定意愿支付(willingness-to-pay，WTP)閾值為193 932元人民幣。

圖1 Markov模型結構簡圖

1.4敏感性分析 敏感性分析包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。通過使相關變量上浮或下降20%進行單因素敏感性分析，概率敏感性分析以Monte Carlo模擬形式模擬不同WTP閾值最優治療策略。

2 結果

2.1成本 從中國支付的角度，根據ALTER 0303研究報道的數據，分別估算安羅替尼組及安慰藥組成本。兩組成本數據見表1，2。

表1 兩組患者的成本

Tab.1 Cost of two groups of patients 元

組別藥物費用/元檢查費用/元不良反應的治療費用/元總成本安慰藥組/7 682.86 51.936 954.83安羅替尼組7 575.56 3 418.8937.8151 937.44

2.2效果 ALTER 0303研究顯示：安羅替尼組PFS比安慰藥長4個月(5.4和1.4個月，P<0.000 1)，安羅替尼組OS對比安慰藥延長3.3個月(9.6和6.3個月，P=0.001 8)。Markov模型顯示：安羅替尼組的效果為0.41QALYs，安慰藥組的效果為0.30 QALYs。詳細的效果數據見表2。

表2 兩組患者成本-效果分析結果

2.3成本-效果分析 經過Markov模型計算，安羅替尼組比安慰藥組成本多40 732.51元，效果增加0.11 QALYs。安羅替尼組對比安慰藥組ICER為370 295.45元/ QALYs。高于我國目前的WTP(193 932元)。見表2。

2.4敏感性分析 單因素敏感性分析結果顯示：PFS狀態的健康效用值對結果的影響最大，當PFS狀態的健康效用值范圍從0.043 到0.065，ICER從549 988.98元/QALY降到291 943.58元/QALYs。PFS狀態的費用、安羅替尼的價格、PD狀態的健康效用值、安羅替尼組檢查費用對ICER的影響較大，而安慰藥組PD狀態、PFS狀態和檢查的費用、安羅替尼組PD狀態的費用及兩組處理不良反應的費用對ICER影響較小。見圖2。概率敏感性分析結果見圖3。圖3所示，隨著人均GDP的增長，WTP 閾值隨之增長，安羅替尼組具有成本-效果性的概率逐漸增加。

圖2 單因素敏感性分析的龍卷風圖

Fig.2 Tornado diagram of single factor sensitivity analysis

3 討論

安羅替尼三線及以上治療NSCLC雖然可明顯改善患者的生存時間，且不良反應可以耐受，2018年安羅替尼價格大幅下降，降幅約為45%。本研究根據降價后價格，對安羅替尼的經濟性進行評價。本研究顯示：安羅替尼治療晚期NSCLC不具有成本-效果性。根據敏感性分析結果：安羅替尼價格對研究結果影響較大。目前，在某些地區，安羅替尼可以報銷，假設醫保可報銷70%，NSCLC患者只需支付30%，從患者角度分析安羅替尼的經濟性，Markov 模型分析結果顯示：安羅替尼對比安慰藥三線及以上治療晚期NSCLC的ICER為143 342.45元/QALYs，低于WTP，具有成本-效果性。

圖3 概率敏感性分析結果的曲線圖

Fig.3 Curves of probabilistic sensitivity analysis

近年來，隨著惡性腫瘤的發病率持續增高，腫瘤的疾病負擔亦不同攀升，其中肺癌位于惡性腫瘤惡性疾病負擔之首[13]。目前，中國已成為新增惡性腫瘤病例全球最多的國家[7]，治療惡性腫瘤的高昂費用已給醫療保險、患者帶來沉重的經濟負擔。藥物經濟學研究已成近年來的研究重點。從我國國情出發，評價新型靶向藥物或免疫治療的藥物經濟學研究結果往往顯示新型抗腫瘤藥物不具有經濟性[14-16]。國家通過一系列政策，如國家藥品談判、“4+7帶量采購”等降低抗腫瘤藥物的價格，改善抗腫瘤藥物的經濟性，減輕腫瘤患者的疾病負擔。但新上市的抗腫瘤藥物大多在專利保護期內，相比于其他藥物，價格仍然高昂。因此降低惡性腫瘤的疾病負擔需多管齊下，如加強腫瘤的預防篩查、早診早治。加強惡性腫瘤的預防宣教，做好腫瘤的防治。如通過戒煙、戒酒等生活方式的改善，降低肺癌和肝癌的發病率。

本研究是基于已發表的高質量臨床試驗，進行經濟學評價，不可避免要進行一些假設，因此存在局限性。如：本研究不同狀態的疾病效用值，來源于已發表的文獻，但健康效用值上下浮動20%，仍不改變本研究結果。概率敏感性分析結果顯示：隨著國內生產總值(gross domestic product，GDP)的不斷增長，安羅替尼將變成具有成本-效果性。我國經濟發展不均衡，東部沿海地區的人均GDP高于西部地區或農村地區。因此安羅替尼是否有成本-效果性在不同的地區，結果會存在差異。