利用歐洲藥學監護網絡分類系統對老年慢病患者用藥分析

吳汀溪，余俊先，邢云利，趙志剛

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070；2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 100050；3.首都醫科大學附屬北京友誼醫院醫保中心，北京 100050)

近年來，隨著老齡化進程的加快，我國慢病患者數目不斷增加，據統計我國慢病患者占總人口的20%，76%～89%老年人患有慢性疾病[1]，人均患病2～3種[2]，近25%老年人需同時服用4～6種藥物[3]。老年人因共病多，治療方案復雜，多重用藥現象嚴重等原因是藥物相關性問題(drug-related problems， DRPs)發生的高危人群。多項研究表明，DRPs在影響治療效果的同時，還加重患者經濟負擔，造成醫療資源浪費[4]，DRPs管理已成為國內外藥學服務的重要內容之一。

歐洲藥學監護網絡(Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE)是國際上常用的DRPs分類系統，適用于門診、住院和社區，應用范圍廣。該分類系統將DRPs歸納為3類問題，并對發生原因進行全面、詳細的描述，對干預措施和結果進行評價，是一個非常全面、規范的評價系統。國外研究證實，臨床藥師應用PCNE分類系統可促進慢病患者合理用藥[5]。筆者在本文通過臨床藥師應用PCNE(8.03版)分類系統對藥學監護中典型案例DRPs進行分析，探討PCNE分類系統在老年慢病患者藥學監護中的作用。

1 病例分析

1.1病例1 患者，男，59歲。肌酐清除率46.5 mL·min-1，主因“慢性心功能不全急性加重”入院。入院時血壓103～96/63～57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率120～130次·min-1。住院期間用藥：異煙肼片300 mg，qd；利福平膠囊450 mg，qd；鹽酸乙胺丁醇片750 mg，qd；吡嗪酰胺片2片，tid；地高辛片0.125 mg，qd；琥珀酸美托洛爾緩釋片95 mg，qd。患者心率偏快，考慮到患者血壓較低，既往有Ⅰ度房室傳導阻滯，心內科醫師會診建議加用鹽酸伊伐布雷定片7.5 mg，bid，但心率仍為110次·min-1，醫生咨詢臨床藥師。

分析：臨床藥師發現該患者存在DRP 1個，伊伐布雷定與利福平存在明顯藥物相互作用。該患者患有伴心動過速的慢性心力衰竭急性加重，給予β受體阻斷藥琥珀酸美托洛爾控制心室率是合理的。琥珀酸美托洛爾在慢性心力衰竭患者最大劑量為每日190 mg[6]，但因患者既往有Ⅰ度房室傳導阻滯，且血壓較低，不宜用到最大劑量。而伊伐布雷定可通過特異性抑制竇房結細胞If電流，達到減慢心率、提高心力衰竭患者對β受體阻斷藥的耐受性，強化心率，治療方案合理。但伊伐布雷定通過細胞色素P4503A4(cytochrome P4503A4，CYP3A4)酶代謝，與肝藥酶的強誘導劑，如利福平聯用時，會導致藥效降低，Lexicomp藥物相互作用分級為X級，可以顯著降低伊伐布雷定的血藥濃度從而減弱其控制心率的作用。按照PCNE分類系將該DRP歸屬于治療安全(P2)中可能存在藥物不良事件(P2.1)，原因是藥物選擇(C1)中藥物-藥物聯用不適宜(C1.4)。臨床藥師建議:①請胸科醫師會診是否可以調整抗結核方案，利福噴丁代替利福平，利福噴丁是CYP3A4的中效誘導劑，Lexicomp藥物相互作用分級為C級，對伊伐布雷定降低心率的作用影響相對小。②患者腎功能不全，血清肌酐清除率46.5 mL·min-1，建議監測地高辛血藥濃度。醫生接受臨床藥師建議，給予利福噴丁膠囊450 mg，每周一次代替利福平片，其余治療藥物不變，患者心率可降至90次·min-1以下。地高辛血藥濃度1.3 ng·mL-1，無需調整劑量。

1.2病例2 患者，男，89歲，鼻飼患者。主因“血壓波動”入院。住院期間服用：骨化三醇膠丸0.25 μg，qd；利伐沙班片10 mg ，qd；雷貝拉唑腸溶片，qd；阿托伐汀鈣片20 mg，qd；阿司匹林腸溶片100 mg，qd；硝酸異山梨酯緩釋片60 mg，qd；葉酸片5 mg，qd；復合維生素B片1片，tid；乳果糖口服溶液20 mL，qd；阿卡波糖片50 mg，tid。

分析：該鼻飼患者存在DRPs 2個。一是治療安全性中(P2)可能存在藥物不良事件(P2.1)，分析原因是由于藥物劑型中(C2)部分藥物劑型不適宜(2.1)。如該鼻飼患者服用的骨化三醇膠丸內容物為油狀，不易與稀釋液混勻，鼻飼給藥會吸附在管內，進入人體劑量減少，且難以清潔；雷貝拉唑腸溶片、阿司匹林腸溶片和單硝酸異山梨酯緩釋片為特殊劑型，研碎會破壞其腸溶或緩釋作用，使藥物在胃內提前釋放或藥物迅速全部釋放，生物利用度減小或增加不良反應發生率。乳果糖口服液的滲透壓較高，應稀釋后入飼管。二是該患者服用葉酸和復合維生素B片，屬于(P3)中不必要的藥物治療(P3.2)，原因為藥物選擇(C1)中無指征用藥(C1.3)。臨床藥師建議：①將雷貝拉唑腸溶片替換為艾司奧美拉唑腸溶片，后者是由腸溶微球制成，可溶于溫水中入飼管；②將阿司匹林腸溶片替換為氯吡格雷；③將單硝酸異山梨酯緩釋片更換為單硝酸異山梨酯普通片20 mg，bid；④暫停用骨化三醇膠丸；⑤停用葉酸片和復合維生素B片。醫生接受臨床藥師建議。

1.3病例3 患者，男，76歲，主因“下消化道出血”入院。患者規律服用3種抗栓藥6個月：阿司匹林腸溶片100 mg，qd；氯吡格雷片75 mg，qd；利伐沙班片2.5 mg，bid；此前未曾有出血癥狀，醫生咨詢臨床藥師是否存在藥物相互作用導致出血。

分析：該患者冠脈支架術后、持續性心房顫動，房顫卒中風險CHA2DS2-VASc評分為6分，宜長期口服抗凝藥預防血栓；出血風險HAS-BLED評分為3分，屬于出血高風險人群。醫生采用小劑量新型口服抗凝藥利伐沙班聯合雙抗治療12個月，此治療方案是合理的。臨床藥師詢問后發現患者住院前1個月服用具有活血功能的中藥湯劑，查看處方后發現湯藥中含有三七成分，有研究表明，三七可抑制血小板聚集，減少血栓素A2生成[7]，有活血功效，增加出血風險。PCNE分析時該病例DRP為治療安全(P2)中可能存在藥物不良事件(P2.1)，分析原因與藥物-草藥聯用不適宜(C1.4)和患者濫用藥物有關(C7.3)。臨床藥師建議：停用中草藥湯劑，上報藥物不良事件，并對患者加強教育，提示患者加用藥物時一定要咨詢醫生或藥師。

1.4病例4 患者，女，76歲。肌酐清除率38.35 mL·min-1，主因“肺部感染”入院。住院期間：降壓治療，纈沙坦膠囊80 mg，bid；硝苯地平控釋片30 mg，bid；下肢深靜脈血栓治療，達比加群酯110 mg，bid；抗感染治療，萬古霉素1 g，bid，未進行血藥濃度監測。

分析：臨床藥師根據PCNE分類系統可以確定該患者存在DRPs 3個。一是硝苯地平為控釋制劑，可通過膜調控的推拉滲透泵原理在24 h內近似恒速釋放藥物，應每日給藥一次。此外，我國國家藥品監督管理局批準纈沙坦用于高血壓治療時，應每日給藥一次，每日給藥兩次屬于超說明書用藥。該DRP屬于治療安全(P2)中可能存在藥物不良事件(P2.1)，原因為劑量選擇(C3)中給藥頻次過高(C3.4)。二是國內尚未批準達比加群酯用于治療或預防深靜脈血栓，該DRP屬于其他問題(P3)中無治療指征(P3.2)，原因為藥物選擇(C1)中選藥不適宜(C1.1)，建議改為利伐沙班片，考慮患者存在嚴重腎功能不全，會延長主要經腎臟代謝的抗凝藥物半衰期，增加出血風險，推薦利伐沙班片15 mg，每日一次隨餐服用[8]，同時建議患者每3個月檢查腎功能，評估出血風險。三是萬古霉素未根據患者肌酐清除率進行劑量調整，且無血藥濃度監測。肌酐清除率為20～50 mL·min-1，萬古霉素建議起始劑量0.5 g，每12～24 h一次[9]，該患者劑量過高，且對于老年腎功能不全患者，應常規進行藥物治療濃度監測。該DRP屬于治療安全性(P2)中的可能存在藥物不良事件(P2.1)，原因為藥物劑量(C3)中的藥物劑量過高(C3.2)。藥師向醫生反饋上述DRPs，醫生接受并執行。

PCNE分類系統對4例老年慢病患者DRPs的分析情況匯總見表1。

表1 4例老年慢病患者DRPs分析及干預情況

Tab.1 Analysis and intervention of DRPs in four elderly patients with chronic diseases

分類問題病例1病例2病例3病例4問題 P1治療效果P1.3無治療指征---+ P2治療安全P2.1可能存在藥物不良事件++++ P3其他P3.2不必要的藥物治療-+-+原因 C1藥物選擇C1.1選藥不適宜---+C1.3無指征用藥-+--C1.4藥物-藥物/草藥聯用不適宜+-+- C2藥物劑型C2.1藥物劑型不適宜-+-- C3劑量選擇C3.2藥物劑量過高---+C3.4給藥頻次過多---+ C7患者相關C7.3患者濫用藥物--+-干預 11醫生層面11.2醫生咨詢藥師+-+-11.3藥師干預建議++++ 12患者層面12.4告知家人或看護--+- 14其他干預14.2不良反應上報--+-

“+”是；“-”否。

“+”yes；“-”no.

2 討論

本研究4個病例中涉及的患者均為老年住院患者，存在患者疾病種類多，多重用藥等現象，住院期間發生DRPs 1～3個。按照PCNE系統分類后發現，老年慢病患者發生的DRPs集中在治療安全性和進行不必要的藥物治療2個方面，主要與藥物選擇、劑量選擇和藥物劑型不適宜有關，與國外研究結果大致相似[10]；1例DRPs與患者相關。分析原因，隨著臨床專科化程度的提高，醫生在跨專科用藥方面可能存在不足，加之對藥物劑型不熟悉，往往會忽略劑型對藥物有效性、安全性的影響，對部分治療窗窄、毒副作用較大的藥物未能進行藥物治療監測，實施個體化用藥。此外部分患者存在服用不必要藥物、濫用中草藥湯劑、營養品、保健品等潛在問題，在增加患者經濟負擔的同時，更易發生藥物不良事件，甚至導致住院，造成不必要的醫療資源浪費，藥師在加強患者用藥教育的同時，可與醫生溝通，實施藥物精減，針對老年患者或生存預期較短的患者，抓住諸多病患中的主要矛盾，減少或停用無明確指征或不必要的藥物，優化藥物治療[11]。

上述病例中有2例患者均發生藥物-藥物/草藥聯用不適宜。臨床中醫生更注重疾病診治，遵循相關疾病指南用藥，但在對共病較多、需多種藥物治療的患者制定藥物治療方案時，往往忽略藥物間潛在的相互作用，藥師可參照藥物說明書，借助老年潛在不適宜用藥評估工具和Lexicomp藥物相互作用分級，識別對臨床有意義的藥物相互作用，避免或減少藥物不良反應發生。

目前，國內尚缺乏統一系統評估藥師開展藥學監護過程中發現的DRPs，采用合理的系統記錄監護發現的DRPs不僅是藥學服務的重要組成部分，更能有效幫助藥師快速判斷、處理治療中可能存在的問題，使藥學監護更加規范嚴謹。國際上最常用的分類系統是PCNE和Strand，PCNE系統將DRPs劃分為6大類，與Strand系統將DRPs劃分為8大類相比，相對簡單易行，且適用范圍廣。臨床藥師借助該系統可及時判斷藥學監護中是否存在DRPs，并在不同層面實施適宜的藥學干預，切實體現臨床藥學服務價值。國內一項對791例患有慢阻肺和腦卒中的住院患者的前瞻性隊列研究中發現，PCNE分類系統有助于藥師在實施藥學監護中發現DRPs[12]；瑞士一項研究結果也顯示，97.8%的DRPs可以通過 PCNE系統進行分類，可減少DRPs 近1/3，節約用藥成本[13]。DRPs的干預多由臨床藥師完成，PCNE系統在使用時需先判斷DRPs發生的原因，而誘因條目較多，因此需臨床藥師熟悉PCNE系統才能準確迅速對DRPs進行分類。同時，醫院藥學監護自動化技術的實施也有助于減少臨床藥師填寫錄入DRPs的時間[14]，增加與醫生互動的便捷性。

本研究中臨床藥師通過PCNE系統對藥學監護中的DRPs問題、原因、干預進行詳細分類，從藥物選擇、劑量劑型調整、與患者相關的藥物不良事件等方面進行監護，精簡優化治療方案，醫生干預接受度較高，在實現藥學監護模式的精準化和標準化的同時，更有效提高用藥合理性，保障患者用藥安全。PCNE系統的運用使得臨床藥師在臨床實際工作中的作用變得更加明晰，也為臨床藥師今后工作的標準化發展提供幫助。