肺腺癌分化程度的相關因素分析

翁繩和

福建衛生職業技術學院醫學技術系，福建福州 350101

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，嚴重危害著人類健康[1-4]。在非小細胞肺癌中，肺腺癌是最常見的一種病理類型，其分化程度是影響肺腺癌治療和預后的重要因素。對于手術切除治療的肺腺癌患者，術后通常可以獲得足夠的腫瘤組織用于分化程度的評估，然而對于ⅢB期或Ⅳ期非小細胞肺癌患者，手術切除已經很少使用，一般通過活檢或纖支鏡進行確診；這類患者常常因為取材不足，導致分化程度無法評估[2]。因此，尋找與肺腺癌分化程度相關的臨床、檢驗或影像學預測因子來間接評估肺腺癌的分化程度，對臨床治療方案的制定與患者預后的評估具有重要意義。

當前18氟代脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層 顯 像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG-PET/CT）已 成 為 一 種 常用的針對肺癌無創性檢查方式[3，5-8]。而肺腺癌相關的腫瘤標志物，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，Cyfra21-1）等也成為了臨床常規檢查[9-13]。在眾多臨床、檢驗或影像學指標當中，尋找與肺腺癌分化程度密切相關的預測因子具有重要意義，但相關的研究卻鮮有報道。因此，本研究旨在尋找肺腺癌分化程度的相關因素，從而更好地指導臨床的個體化治療及預后評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年12月～2017年1月可疑肺癌患者的臨床資料，其中納入標準：（1）常規影像學發現的可疑肺癌患者，且患者尚未接受任何治療；（2）進一步行18F-FDG PET/CT檢查、CEA及Cyfra21-1的患者；（3）活檢或手術證實為肺腺癌的患者。排除標準為：（1）18F-FDG PET/CT、CEA及Cyfra21-1檢查后四周內未行活檢或手術的患者；（2）PET/CT檢查配合欠佳、出現明顯運動偽影的患者。

1.2 臨床病理資料

記錄患者的年齡、性別、吸煙史、治療前的血清CEA和Cyfra21-1濃度、可疑病變的組織學類型和分化程度。將肺腺癌患者根據病理分化程度分為兩組：中高分化組和低分化組。如果患者一生中吸煙少于100支，將其定義為從不吸煙者，否則，將其定義為吸煙者[14]。

1.3 PET/CT圖像采集

患者至少禁食6h后再行PET/CT顯像，檢查前確認血清葡萄糖水平低于150mg/dL，檢查時通過靜脈注射3.7MBq/kg的18F-FDG，注射60min待顯像劑充分攝取后，在PET/CT掃描儀（Discovery PET/CT Elite，GE Medical Systems，USA）上進行成像。掃描范圍為從頭部到大腿中部，一般分為6～7個床位。CT掃描參數為：120kV，28.5 ～ 150mA， 0.5s/轉和39.37mm/轉。PET采集以3D模式進行，每個床位的采集90秒。PET和CT數據分別被重建為192×192矩陣、512×512矩陣斷層圖像，層厚均為3.75mm。

1.4 PET/CT圖像分析

利 用Advanced workstation 4.5（GE Medical Systems，Waukesha，Wisconsin，USA）工作站依據以下公式計算最大標準攝取值（maximal standard uptake value， SUVmax）：SUVmax=最大體素活度/（注射劑量/體重）[14]。PET/CT數據由經驗豐富的核醫學科和放射科醫生共同進行分析，兩位醫生僅了解患者的基本臨床病史，但不告知血清腫瘤標志物水平及肺腺癌的分化程度。兩位醫生共同將一個三維的感興趣區置于肺癌原發病灶上測量SUVmax。

1.5 統計學處理

數據分析使用SPSS軟件（版本為19.0.0，IBM，Armonk，NY）。采用秩和檢驗比較肺腺癌中高分化組和低分化組兩組患者間年齡、SUVmax、CEA及Cyfra21-1水平的差異。采用Fisher精確概率檢驗比較肺腺癌中高分化組和低分化組兩組患者性別、吸煙史比率的差異。二元Logistic回歸分析用于尋找肺腺癌分化程度的獨立預測因素。所有檢驗水準α為0.05，且所有檢驗都是雙邊的。

2 結果

2.1 患者情況

結果共納入83例經病理確診肺腺癌患者，40例經手術確診，43例經活檢或纖支鏡確診；其中高分化肺腺癌7例，中高分化3例，中分化15例，低分化13例；無法確定分化程度45例，占比為54.22%（45/83）。在這38例明確肺腺癌分化程度的患者中，男20例，女18例，平均年齡為（57.0±10.7）歲，17例有吸煙史；血清CEA升高者占42.11%（16/38），Cyfra21-1升高者占39.47% （15/38）。PET/CT或血清腫瘤標志物檢測和組織學確認之間的時間不到1個月。最常見的癥狀是咳嗽，胸痛等。

2.2 各因素在不同分化程度肺腺癌間的差異性比較

各指標在不同分化程度肺腺癌患者間的差異性比較結果如表1所示。低分化肺腺癌患者的Cyfra21-1水平顯著高于中高分化肺腺癌患者，二者差異有統計學意義（P＜0.05）；而性別、年齡、吸煙比例、SUVmax及CEA在兩組肺腺癌間差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 肺腺癌分化程度的獨立預測因素分析

本研究將性別、年齡、吸煙史及Cyfra21-1水平納入到二元Logistic回歸分析中，以尋找與肺腺癌分化程度相關的獨立預測因素。結果表2表明，Cyfra21-1（OR=2.111，95%CI：1.038～4.294）是 肺腺癌分化程度的獨立預測因素（P＜0.05），且為危險因素。而性別、年齡及吸煙史均不是肺腺癌分化程度的獨立預測因素（P＞0.05）。

表1 不同分化程度肺腺癌患者間指標的差異性比較

表2 多因素二元Logistic回歸分析

3 討論

腫瘤細胞分化程度是指腫瘤細胞接近于正常細胞的程度。高分化意味著腫瘤細胞比較接近相應的正常發源組織；低分化或未分化則表示和相應的正常發源組織區別很大，腫瘤的惡性程度也相對較大；而中分化介于二者之間。分化程度對于肺腺癌患者的治療及預后的評估均具有重要意義。但部分中晚期失去手術機會的患者常常因為無法取得足夠的組織而導致無法獲得肺癌的分化程度信息，對肺癌患者的個體化治療造成了一定的影響。在本研究83例肺腺癌患者中，無法確定分化程度者為45例，占比為54.22%，是一個相當高的比例。因此尋找肺腺癌分化程度的相關因素（包括臨床、檢驗或影像學等因素）來間接評估肺癌的分化程度具有重要的臨床價值。

本研究通過單因素分析發現Cyfra21-1水平在肺腺癌中高分化組和低分化組之間存在顯著性差異，而性別、年齡、吸煙史、CEA水平甚至SUVmax在兩組之間均未見顯著性差異。進一步多因素分析提示Cyfra21-1水平是肺腺癌分化程度的獨立預測因子，且為一個危險因素，即血清Cyfra21-1水平越高，肺腺癌低分化的概率也越高。Cyfra21-1是細胞角蛋白9的片段，而細胞角蛋白是構成細胞骨架的中間絲成分，在正常上皮細胞和癌細胞內均有表達。通常細胞角蛋白以寡聚物的形式存在，血清內含量極低。當細胞發生癌變時，細胞內角蛋白含量增高，腫瘤細胞分化程度越低，細胞內角蛋白的含量很可能越高，癌細胞壞死脫落后，以溶解片段的形式釋放于血清或體液中。這就較好地解釋了為什么低分化肺腺癌患者血清Cyfra21-1水平顯著高于中高分化肺腺癌患者。

既往評估肺腺癌分化程度的研究相對較少，國內僅見朱劍等[15]利用雙源CT雙能量成像來評估肺腺癌的分化程度，發現低分化肺腺癌在靜脈期40keV下的CT值和標準化碘濃度顯著高于中高分化肺腺癌，二者鑒別不同分化程度肺腺癌的受試者工作特征 （ROC） 曲線下面積分別為0.760和0.767。可見雙能量CT也是評估肺腺癌分化程度的一個好工具，但畢竟標準化碘濃度圖像的計算需要用到多個能量圖像的采集，有可能增加患者的輻射劑量，因此這種雙能量CT的成像方法更適合于科學研究。而相比之下，血清Cyfra21-1水平卻是目前檢測和診斷非小細胞肺癌的一個最敏感的腫瘤標志物，已經是臨床常規化檢測的一個指標，而且不存在輻射問題。因此， Cyfra21-1或許是肺腺癌分化程度評估的更好選擇。當然本研究發現也可以作為肺腺癌分化程度研究的一個補充。

這項研究存在一定的局限性。首先，本研究是回顧性研究，樣本量較小，尤其是能確定肺腺癌分化程度的患者比例不高。其次，在患者選擇入組過程中可能存在一定的偏移性，即本研究的研究對象排除了由于樣本不足或活檢困難而難以確診的肺癌患者以及沒有進行血清腫瘤標志物檢測的患者。盡管如此，本研究的結論仍具有重要價值。

綜上所述，血清Cyfra21-1水平是肺腺癌分化程度的一個獨立預測因素，且為危險因素。Cyfra21-1作為一個間接評估肺腺癌分化程度的潛在指標，對肺腺癌的個體化治療和預后評估具有重要價值。