1例鼻腔惡性黑色素瘤患者使用阿帕替尼治療所致手足綜合征的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

陸兆衛(wèi) 陳 飛 江宇峰 孫明明

安徽省利辛縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽利辛 236700

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與血管新生密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）及其受體（vascular endothelial growth factors receptors，VEGFRs）介 導(dǎo) 的 信 號(hào) 通路，在腫瘤血管新生中發(fā)揮重要的作用[1]。目前發(fā)現(xiàn)的VEGFs成員主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E；VEGFRs家族成員包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中在腫瘤血管生成起關(guān)鍵作用的是VEGFR-2。甲磺酸阿帕替尼[2]（Apatinib）是一種新型的VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR-2胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，選擇性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。阿帕替尼主要適應(yīng)癥為晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌，此外研究顯示[3-4]其在非小細(xì)胞肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、惡性黑色素瘤等腫瘤的治療中療效顯著，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、出血、手足綜合征等。手足綜合征[5]（HFS）又稱為掌跖紅斑、肢端紅斑及化療引發(fā)的肢端紅斑等，是一種特征性的皮膚毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為掌和趾刺痛感、灼痛和雙側(cè)對(duì)稱性腫脹，嚴(yán)重的可出現(xiàn)劇烈疼痛、脫屑、潰瘍等，給患者日常生活造成很大影響。現(xiàn)結(jié)合1例惡性黑色素瘤患者使用阿帕替尼治療后產(chǎn)生手足綜合征的病例，探討阿帕替尼所致手足綜合征的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法，為臨床治療的安全用藥提供參考。

表1 阿帕替尼所致手足綜合征的分級(jí)

1 病史概況

1.1 一般資料

患者，女，55歲，系“鼻腔惡黑治療2年余，擬行下一周期的免疫治療”入院，患者2年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)鼻塞，偶涕中帶血，鼻腔內(nèi)活檢病理示后鼻孔惡性黑色素瘤。2016.10.01行多西他賽+順鉑+達(dá)卡巴嗪化療3周期，后改用替莫唑胺0.32g d1-5+順鉑40mg d1-3+重組人血管內(nèi)皮抑制素15mg d1-14方案化療6周期，定期復(fù)查。2018.10.22患者因右側(cè)鼻腔脹痛、流血，再次就診，CT示局部病灶復(fù)發(fā)進(jìn)展伴腹股溝淋巴轉(zhuǎn)移，考慮前期治療情況，于2018.11.28起行貝伐珠單抗300mg d1，d15+卡鉑0.4g d1+白蛋白紫杉醇400mg d1方案化療4周期，后復(fù)查CT示病情進(jìn)展，于2019.6.25在我科行阿帕替尼0.5g qd靶向治療，用藥兩周后出現(xiàn)雙足脫皮、紅腫、水泡，現(xiàn)為進(jìn)一步治療入住我科。病程中患者訴右側(cè)鼻面部有壓痛，飲食，睡眠可，二便正常，體重?zé)o減輕。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，無(wú)其他腦血管及傳染病史，無(wú)食物藥物過(guò)敏史。入院查體無(wú)異常。入院診斷：右側(cè)鼻腔惡性黑色素瘤放化療后及多周期靶向治療后進(jìn)展。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者2019年7月15日入院，完善相關(guān)檢查，7月16日（入院第2天）查體：患者一般情況可，手足疼痛、有脫皮，雙手有水泡及潰瘍，醫(yī)師考慮為阿帕替尼所致手足綜合征，詢問(wèn)臨床藥師該如何處理，藥師建議可給予尿素乳膏及莫匹羅星乳膏外涂，同時(shí)可口服塞來(lái)昔布膠囊，有必要可減量或停用阿帕替尼。臨床醫(yī)師接受建議，給予尿素乳膏及莫匹羅星乳膏外涂，塞來(lái)昔布膠囊 0.2g po bid。7月21日（入院第6天）患者手足疼痛、水泡較前好轉(zhuǎn)，鼻腔增強(qiáng)CT示患者病情穩(wěn)定，評(píng)價(jià)SD，臨床醫(yī)生結(jié)合療效與不良反應(yīng)給予下調(diào)阿帕替尼量為0.25g qd。7月24日患者手足綜合征較前明顯好轉(zhuǎn)，予以出院，院外繼續(xù)口服阿帕替尼靶向治療，同時(shí)繼續(xù)口服塞來(lái)昔布膠囊，尿素霜、莫匹羅星外涂，手足綜合征對(duì)癥治療。

3 討論

患者為鼻腔惡黑瘤放化療及多周期靶向治療后進(jìn)展，于2019.6.25更換阿帕替尼0.5g qd靶向治療，兩周后，患者出現(xiàn)手腳脫皮，繼而出現(xiàn)紅腫和、水泡、潰瘍等，影響患者正常生活，于7.15入住我科。根據(jù)患者癥狀出現(xiàn)時(shí)間及期間用藥情況，臨床藥師考慮為阿帕替尼所致手足綜合征。

3.1 帕替尼導(dǎo)致手足綜合征的機(jī)制

手足綜合征是臨床上常見(jiàn)的由化療藥物或靶向藥物引起的皮膚毒性反應(yīng)。最常引起HFS的藥物有卡培他濱、阿帕替尼、索拉菲尼等。目前關(guān)于阿帕替尼導(dǎo)致HFS的機(jī)制可能為：（1）阿帕替尼阻斷VEGF/VEGFR通路損害了真皮的血管及其修復(fù)過(guò)程，從而導(dǎo)致過(guò)量的藥物殘留在患者皮膚組織中發(fā)生毒性有關(guān)；（2）阿帕替尼可以在皮膚的外泌汗腺中富集，通過(guò)作用于汗腺導(dǎo)管上皮的VEGF及血小板源性生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)汗腺的損傷，從而引發(fā)皮膚炎性反應(yīng)[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，HFS是一種劑量限制性毒性反應(yīng)，隨著藥物在機(jī)體內(nèi)的蓄積量的增多，手足綜合征的發(fā)生率也會(huì)升高。HFS的發(fā)生可能與抗腫瘤藥物的療效可能存在一定關(guān)系，對(duì)指導(dǎo)臨床的治療，具有積極的意義。

3.2 阿帕替尼導(dǎo)致手足綜合征的分級(jí)及防治

依據(jù)《阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[9]2015版阿帕替尼導(dǎo)致手足綜合征一般分為3級(jí)，見(jiàn)表1。

手足綜合征是阿帕替尼臨床上最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究顯示[9]，手足綜合征的發(fā)生率高達(dá)35%，其中3級(jí)的發(fā)生率為7.62%。由于阿帕替尼所致手足綜合征的的機(jī)制尚未明確，故目前暫無(wú)較為標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案治療，主要以對(duì)癥治療及局部治療為主[10]。（1）非藥物防護(hù)：告知患者用藥期間應(yīng)避免足底和手掌的機(jī)械性摩擦和損傷；手足避免接觸高熱和太陽(yáng)直曬，使用含保濕的護(hù)膚品保護(hù)皮膚；坐或躺的時(shí)候應(yīng)將手足放到高處，促進(jìn)靜脈回流；避免進(jìn)食辛辣和刺激性食物。（2）藥物防治：口服維生素B6常被用作防治手足綜合征的方法，陳德連[11]應(yīng)用維生素B6聯(lián)合阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察，結(jié)果顯示，口服阿帕替尼加用維生素B6可減少口腔黏膜炎及手足綜合征的發(fā)生。塞來(lái)昔布膠囊是臨床最常用的C0X-2抑制劑。研究報(bào)道，在臨床上眾多防治手足綜合征的方法，塞來(lái)昔布是最具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和前景的方法。田丹等[12]使用塞來(lái)昔布聯(lián)合XELOX方案的48例晚期胃癌患者研究，結(jié)果顯示塞來(lái)昔布組手足綜合征發(fā)生率明顯較低，且均為1級(jí)反應(yīng)。此外，塞來(lái)昔布還具有抗新生血管生成，抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用，增加治療效果。其具體機(jī)制上不明確，可能與塞來(lái)昔布抑制C0X-2減少前列腺素類物資合成，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。臨床使用應(yīng)評(píng)估患者的心臟功能及胃腸道功能[13]。其他如一些外用藥品護(hù)膚品，如蘆薈膠、尿素霜、皮質(zhì)固醇類的乳劑和潤(rùn)滑劑，必要時(shí)可采用MgSO4溶于溫水中，浸泡患處皮膚。此外，隨著中醫(yī)中藥學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥方面也涌現(xiàn)出許多手足綜合征的治療方法，療效較為顯著[14-15]。

依據(jù)專家共識(shí)[8]，對(duì)于1級(jí)手足綜合征患者可繼續(xù)使用阿帕替尼治療，不需調(diào)整劑量，癥狀出現(xiàn)時(shí)局部用藥即可；2級(jí)癥狀，可繼續(xù)行阿帕替尼治療，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量，患處可局部用藥，同時(shí)口服維生素B6或塞來(lái)昔布；3級(jí)癥狀暫停服用阿帕替尼，局部處理和口服治療后，如癥狀緩解，可減低劑量繼續(xù)服用阿帕替尼；如持續(xù)存在或加重，應(yīng)終止服用阿帕替尼。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者服用阿帕替尼2周后出現(xiàn)手足脫皮、雙手水泡、足部潰瘍等不適，臨床藥師根據(jù)患者服藥情況及癥狀推斷可能為阿帕替尼所致3級(jí)手足綜合征，治療上建議尿素霜聯(lián)合莫匹羅星乳膏局部涂抹，同時(shí)口服塞來(lái)昔布膠囊，醫(yī)生予以采納。告知患者及家屬治療期間，應(yīng)避免焦慮情緒；避免手足過(guò)冷、過(guò)熱、過(guò)度摩擦及直接日曬；避免長(zhǎng)時(shí)間站立和行走；避免接觸一些刺激性的化學(xué)洗滌劑。換穿棉襪、軟鞋墊、軟鞋底和舒適度較高且透氣的運(yùn)動(dòng)鞋。每天堅(jiān)持服用塞來(lái)昔布膠囊，用溫水浸泡手腳10min，然后在濕潤(rùn)的皮膚上涂抹尿素霜及莫匹羅星乳膏，保持皮膚清潔、衛(wèi)生。飲食方面適當(dāng)增加蔬菜和水果類富含維生素的食物，不吃辛辣、刺激性食物，戒煙戒酒，培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣。

4 結(jié)果與結(jié)論

患者經(jīng)上述治療1周后，效果良好手足潰瘍癥狀明顯緩解。此病例中，臨床藥師充分發(fā)揮工作職責(zé)，提出治療建議，對(duì)患者進(jìn)行全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，減輕了阿帕替尼所致手足綜合征給患者帶來(lái)的痛苦，提高了藥物治療的安全性和有效性。新型靶向藥物不斷涌現(xiàn)，為患者帶來(lái)療效的同時(shí)，也呈現(xiàn)了許多不良反應(yīng)。要求臨床藥師在關(guān)注藥學(xué)前言和進(jìn)展的同時(shí)，掌握新藥的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)知識(shí)，做好新藥知識(shí)宣教和藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，增加臨床治療的依從性。此案例中，臨床藥師通過(guò)對(duì)1例服用阿帕替尼所致3級(jí)手足綜合征患者進(jìn)行全面藥學(xué)監(jiān)護(hù)，從藥學(xué)的角度，對(duì)患者的治療起到積極的作用。