不同劑量地西他濱治療MDS的療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

董 穎 張 雄 古茂群 曾權(quán)祥

廣東省茂名市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東茂名 525000

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種以血細(xì)胞減少、骨髓造血功能異常、白血病高風(fēng)險(xiǎn)向轉(zhuǎn)化為特點(diǎn)，臨床癥狀表現(xiàn)為不同程度出血、感染、貧血的血液系統(tǒng)惡性疾病[1]。MDS發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究表明MDS發(fā)生發(fā)展與DNA高度甲基化密切相關(guān)，逆轉(zhuǎn)DNA甲基化、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、恢復(fù)抑癌基因活性是治療此病的關(guān)鍵[2]。地西他濱是一種人工合成具有較強(qiáng)去甲基化效用的胞嘧啶核苷類藥物，其可降低DNA甲基化程度、引起腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)其分化為正常細(xì)胞，是臨床治療MDS常用藥物[3]。地西他濱治療MDS療效較好，但毒副作用較大，因此選擇合適的用藥量達(dá)到更好的治療效果、降低毒副反應(yīng)是臨床研究重點(diǎn)。本研究選取60例MDS患者，分別給予常規(guī)劑量與低劑量地西他濱治療，比較兩種治療方案臨床療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年8月～2019年1月收治的MDS患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)劑量組與低劑量組，每組30例。常規(guī)劑量組中男21例，女9例；年齡34～71歲，平均（52.5±5.4）歲；病程1～2.5個(gè)月，平均（1.19±0.18）個(gè)月；IPSS危險(xiǎn)度分層：中危-Ⅰ14例，中危-Ⅱ13例，高危3例；分型：難治性血細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血（RCUD）6例，難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）5例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）11例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅱ（RAEB-II）8例；低劑量組中男23例，女7例；年齡37～69歲，平均（51.4±5.1）歲；病程1 ～ 3個(gè)月，平均（1.32±0.21）個(gè)月；IPSS危險(xiǎn)度分層：中危-Ⅰ12例，中危-Ⅱ14例，高危4例；分型：RCUD 5例， RCMD 8例，RAEB - Ⅰ12例，RAEB-Ⅱ5例。兩組一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有納入患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)制定的骨髓增生異常綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均為原發(fā)性，經(jīng)血液學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查確診，IPSS危險(xiǎn)度分層[5]為中高危型，MDS分型均符合年世界衛(wèi)生組織造血組織與淋巴組織腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）年齡18～80歲，均為初次發(fā)病，初次采用地西他濱治療，病歷資料完整；（3）預(yù)計(jì)存活時(shí)間不低于3個(gè)月；（4）本研經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全及其他免疫性相關(guān)性疾病；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）對(duì)地西他濱過敏者；（4）精神異常、癡呆、嚴(yán)重腦病者；（5）合并惡性腫瘤、凝血功能障礙、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重感染者；（6）伴有其他嚴(yán)重血液疾病或既往有急性髓性白血病史者；（7）近1個(gè)月已采取其他藥物或治療方式治療MDS。

1.2 方法

所有患者均給予地西他濱（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，H20120067；規(guī)格：25mg）+三氧化二砷（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，H20080664，5mg）（0.16mg/m2）（qd，d1 ～ 7）+阿糖胞苷（15mg/m2）（q12h，d1 ～ 7），常規(guī)劑量組給藥地西他濱劑量20mg/m2，低劑量組給藥地西他濱劑量15mg/m2，兩組均采取靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥5d，（1±0.15）h內(nèi)輸注完畢，4周為1個(gè)治療周期，兩組均至少治療2個(gè)周期。兩組治療期間均給與止吐、保肝、護(hù)胃對(duì)癥支持治療，預(yù)防性使用抗感染藥物。每個(gè)治療周期開始前行血常規(guī)、肝腎功能、骨髓活檢、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，若治療期間患者出現(xiàn)體溫＞38.5℃、皮膚黏膜及消化道出血現(xiàn)象可給予對(duì)癥處理后適當(dāng)延長(zhǎng)后續(xù)用藥時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 每2個(gè)治療周期結(jié)束后根據(jù)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢檢查結(jié)果評(píng)估治療效果，參考MDS2006年IWG療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，治療結(jié)果為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、骨髓完全緩解（mCR）、血液學(xué)改善（HI）、進(jìn)展（PD）、穩(wěn)定（SD），治療總有效率=（CR+PR+mCR+HI）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)方法 患者早晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈采血2mL，采用美國(guó)貝克曼庫爾特LH750全自動(dòng)細(xì)胞分析儀檢測(cè)血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板水平。

1.3.3 支持治療情況 兩組治療期間紅細(xì)胞及血小板成分血輸注情況。

1.3.4 毒副反應(yīng) 毒副反應(yīng)參考WHO化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]，分級(jí)0～4級(jí)，包括血液學(xué)毒副反應(yīng)及非血液學(xué)毒副反應(yīng)，血液學(xué)毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等，非血液學(xué)毒副反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、發(fā)熱、感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)采集數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較

低劑量組治療總有效率為40.00%與常規(guī)劑量組的33.33%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.287，P=0.592），見表1。

表1 兩組治療有效率比較

表2 兩組治療前后血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)比較（ ± s）

表2 兩組治療前后血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)比較（ ± s）

?

表4 兩組血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

表5 兩組非血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)比較

兩組治療前及治療后血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組支持治療情況比較

低劑量組治療期間紅細(xì)胞輸注量、血小板輸注量均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組支持治療情況比較（± s，U）

表3 兩組支持治療情況比較（± s，U）

?

2.4 兩組血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

低劑量組3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、3～4級(jí)血小板減少、3～4級(jí)貧血發(fā)生率均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），所有發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、3～4級(jí)血小板減少、3～4級(jí)貧血患者均給予對(duì)應(yīng)支持治療，嚴(yán)重者給予輸血治療，見表4。

2.5 兩組非血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

低劑量組出血、發(fā)熱、感染發(fā)生率均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)生出血、發(fā)熱、感染均給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，見表5。

3 討論

MDS是一組骨髓造血干細(xì)胞異質(zhì)性克隆性疾病，多發(fā)于中老年患者，其治療以抑制骨髓衰竭、減少并發(fā)癥及避免高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為主。地西他濱為臨床常用的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其可降低細(xì)胞DNA高甲基化，恢復(fù)抑癌基因重新表達(dá)，適用于治療中高危MDS，但其高劑量用藥具有細(xì)胞毒作用，因此在治療前期較易發(fā)生骨髓抑制、感染、皮膚黏膜及消化道出血、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)[9]。近年來，不少研究表明降低地西他濱使用量可達(dá)到同樣的治療效果，但毒副反應(yīng)更低[10]。

本研究中，兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明降低地西他濱用藥劑量可達(dá)到常規(guī)劑量同樣的治療效果。本研究中，低劑量組血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生率，紅細(xì)胞輸注量、血小板輸注量均低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），說明低劑量地西他濱可降低血液學(xué)毒副反應(yīng)，減少輸血量。美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)地西他濱標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量為20mg/m2，多數(shù)患者治療第1～3周期會(huì)出現(xiàn)不同程度血液學(xué)毒副反應(yīng)，影響治療及預(yù)后效果，并且此劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可延長(zhǎng)骨髓造血及血細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間[11]。研究表明應(yīng)用更低劑量地西他濱可實(shí)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)改變，抑制異常腫瘤細(xì)胞克隆，誘導(dǎo)血小板巨核細(xì)胞生成，縮短粒細(xì)胞缺乏過程，增加造血速度，但不會(huì)對(duì)正常原始細(xì)胞、祖細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞造成影響，相比于高劑量地西他濱用藥可降低血液學(xué)毒副反應(yīng)，減少輸血治療率，降低紅細(xì)胞及血小板輸注量[12]。孫淑香等[13]研究表明地西他濱低劑量給藥可降低骨髓抑制發(fā)生率，減少患者輸血依賴，與本研究基本一致。

由于三氧化二砷和小劑量阿糖胞苷骨髓抑制作用較輕，因此本研究比較不同劑量地西他濱治療MDS的毒副作用，低劑量組治療后出血、發(fā)熱、感染發(fā)生率均低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），地西他濱具有細(xì)胞毒性及骨髓抑制作用，治療期間中性粒細(xì)胞減少可增加感染發(fā)生率，感染及粒細(xì)胞減少會(huì)引起發(fā)熱，血小板減少可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。駱休等[14]研究認(rèn)為降低地西他濱用藥量可減少骨髓造血系統(tǒng)細(xì)胞毒性，增加血小板生成量，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。王萌等[15]研究表明低劑量地西他濱治療MDS可明顯降低非血液學(xué)不良反應(yīng)，增加患者耐受性。

綜上所述，低劑量與常規(guī)劑量地西他濱治療MDS均具有較好的療效，降低地西他濱用藥劑量可明顯減少血液學(xué)及非血液血藥物毒副反應(yīng)，減少紅細(xì)胞及血小板輸注量。