亞低溫聯合神經節苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效分析

周 偉，畢 葉，魏燕燕，鄒 玲，傅大干

解放軍聯勤保障部隊第920 醫院，云南昆明 650032 1 兒科；2 檢驗科

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)由圍生期缺血或缺氧而導致的腦部損害，是導致新生兒死亡及神經系統功能損害的重要原因，存活者常遺留不同程度的神經系統后遺癥，給患兒個人、家庭和社會帶來較大的經濟及精神負擔[1]。目前，臨床尚無HIE 特效治療方案，以往常規的治療方法包括控制血壓、改善腦干癥狀、維持正常呼吸、降低顱內壓、促腎上腺皮質激素治療等[2]，但整體療效欠佳。近年來，較多的研究表明，頭部亞低溫治療HIE 有明顯的療效，可降低腦代謝，減少能量消耗，減少或者抑制細胞毒性物質產生，抑制炎癥反應，以達到減少腦損傷的效果，對HIE 患兒的預后起到積極的作用[3-5]。神經節苷脂作為神經細胞膜的重要成分，在神經細胞受損時起保護作用，并能在受損后促進其修復。相關研究相繼報道二者聯合治療HIE 的效果值得期待，但缺乏多時間維度的研究[6-7]。本研究通過對本院既往收治的74 例HIE 患兒的治療情況進行追蹤及回顧性分析，探討選擇性頭部亞低溫聯合神經節苷脂治療HIE 的近期及遠期綜合療效。

資料與方法

1 資料來源與分組 我院NICU 2012 年1 月- 2013 年5 月收治的74 例中、重度HIE 足月新生兒，將患兒隨機雙盲分為對照組和治療組。治療組38例，HIE 中度18 例，重度20 例，男21 例，女17 例，平均胎齡(39.05±1.17)周，體質量(3.23±0.42) kg；對照組36 例，HIE 中度19 例，重度17 例其中男22 例，女14 例，平均胎齡(39.21±1.28)周，體質量(3.20±0.36) kg。兩組患兒性別、胎齡、出生體質量、危重程度等差異無統計學意義(P ＞0.05)(表1)。本實驗獲得解放軍聯勤保障部隊第920 醫院倫理委員會的批準，得到每名患兒家長的知情同意，并簽署同意書。入選標準：所有患兒均符合2004年11 月中華醫學會兒科分會新生兒學組修訂的新生兒缺氧缺血性腦病的診斷標準：1)入選患兒均符合在出生后6 h 以內，胎齡≥37 周，體質量≥2 500 g；2)出生后有明顯宮內窘迫史或產時窒息史，經搶救10 min 后開始出現自主呼吸，或需氣管內插管維持加壓呼吸＞2 min；3)生后即出現異常神經癥狀且持續癥狀＞24 h，EEG 無明顯異常[8]。排除標準：1)嚴重先天性疾病、顱內損傷、肺出血及出血傾向、嚴重貧血及早產兒等；2)28 d 內死亡；3)失訪。

表1 兩組患兒治療前臨床資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data before treatment between the two groups

2 治療方法 基礎治療：兩組均給予控制血壓、改善腦干癥狀、維持正常呼吸、降低顱內壓、控制感染、維持水電解質平衡等常規綜合治療。對照組：在常規綜合治療基礎上應用單純頭部亞低溫治療。具體為：于出生后6 h 內采用亞低溫治療儀(HGT-20，珠海市和佳醫療設備)進行頭部降溫治療，根據鼻咽部溫度，設置程序自動調整降溫帽水溫，保持肛溫33.0℃ ～ 34.5℃，持續時間為72 h。完成亞低溫治療后，采取自然復溫方法，若6 h 以后體溫仍低于36℃給予遠紅外輻射以復溫。治療組：在使用亞低溫治療過程中聯合靜脈滴注單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20046213)，20 mg/d，1 次/d，療程10 d。

3 觀察指標 1)近期觀察：分別在出生后7 d、28 d對兩組患兒進行新生兒神經行為評定，結果以神經行為測定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)評分表示[9]，總分40 分，以1 周內新生兒獲37 分以上為正常，37 分以下尤在2 周內≤37分者需長期隨訪；2)血清神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平：分別于入院時、生后7 d 抽取兩組患兒外周靜脈血，采用電化學發光免疫測定法測定血清NSE 水平；3)中期觀察：于18 個月齡時，比較存活率，并按照標準化Bayley 嬰兒發育量表評分，結果采用智力發育指數(metal development index，MDI)和心理運動發育指數(psychomotor development index，PDI)表示；4)遠期觀察：統計存活率，并采用韋氏幼兒智力量表第4 版(WPPSI-Ⅲ)評分，結果以IQ 分數表示[10]。所有量表均采用雙盲法評分。

4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料以±s 表示，組間樣本均數比較用兩樣本t 檢驗，同組樣本治療前后采用配對t 檢驗。計數資料采用例數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組近期療效指標比較 1)NBNA 評分：7 d 時治療組NBNA 評分為31.42±3.75 分，對照組為31.81±4.02 分，差異無統計學意義(P=0.671)28 d時治療組NBNA 評分為35.03±2.12 分，對照組為33.61±2.61 分，治療組評分高于對照組(P ＜0.05)。2)NSE：兩組患兒血清NSE 治療7 d 后均較入院時降低(P ＜0.05)，入院時及生后7 d 兩個時段患兒血清NSE 數值，兩組間差異無統計學意義(P ＞0.05)。各近期療效指標數據及詳細的組間組內比較結果見表2。

2 兩組中期療效比較 生存率：出生后18 個月時治療組存活36 例(94.74%)，對照組存活32 例(88.88%)，兩組差異無統計學意義。發育指數：治療組智力發育指數(91.11±15.09)分，心理運動發育指數(90.39±13.00)分，均高于對照組的(82.69±12.95)分和(81.78±14.70)分(P ＜0.05)。見表3。

表2 兩組HIE 患兒近期療效比較Tab. 2 Comparison of short-term curative effects between the two groups

表3 兩組患兒18 個月療效比較Tab. 3 Comparison of medium-term (18 months) outcomes between the two groups

3 兩組遠期療效比較 各患兒隨訪6 年，兩組參加功能訓練例數差異無統計學意義(P ＞0.05)，治療組的IQ 值(83.58±18.92)分，高于對照組的(72.93±15.65)分；IQ ＜70 分11 例，低于對照組的17 例，IQ ＜85 分以上18 例，高于對照組的8 例。兩組IQ 分高低分布比例有統計學差異(P ＜0.05)。見表4。

表4 兩組患兒遠期療效比較Tab. 4 Comparison of long-term (6 years) curative effect between the two groups

討 論

新生兒缺氧缺血性腦病是一種比較常見新生兒疾病，不僅圍生期造成缺血缺氧損害及病理改變，一部分患兒還遺留下如活動障礙、神經發育障礙等不同程度的神經系統后遺癥[11]。目前的研究表明腦組織主要依賴血液供氧進行能量供給，當HIE 發生時，腦組織發生的缺血再灌注使腦細胞能量供給顯著降低，進一步發展，可因嚴重缺氧而發生衰亡[12]。所以在HIE 發生時給予亞低溫治療可以顯著降低神經細胞的代謝率，減少細胞能量耗損，從而延緩神經細胞凋亡的發生。早在1950年亞低溫療法就在治療新生兒窒息中得到應用[13]，直到近些年亞低溫療法才逐漸在HIE 治療中被廣泛應用，關于其療效的研究結論也日趨明確[14-15]。然而亞低溫療法為一種外部療法，雖然可以降低腦組織溫度及代謝率，并通過多種作用機制對損傷的腦組織起到良好的神經保護作用，但單純的亞低溫療法對于已凋亡的神經細胞無法進行恢復。因此，聯合使用營養神經藥物成為目前亞低溫綜合治療研究的熱點[7,16-17]。神經節苷脂是神經細胞膜的天然組成成分，可以幫助損傷后的中樞神經進行系統修復。研究表明神經節苷脂的量直接影響到神經修復、生長及再生[18-19]。亞低溫聯合神經節苷脂對HIE 的患兒進行治療可以更好地發揮治療優勢，較好地促進神經功能的恢復，優化治療效果[20]。

與神經系統損傷相關的蛋白種類較多[21]，NSE 是一種存在于神經元中的酶類，腦組織損傷時神經元細胞發生破裂，胞內的NSE 釋放到血液中，血清中NSE 的水平一定程度上反映了腦組織的損傷程度[22]。本研究中，兩組患兒的血清NSE數值治療后7 d 均下降，但兩組間數值無統計學差異，說明兩種療法均對腦功能的恢復有促進作用，且能夠保護神經功能，但其間的效果差異不明顯，但至28 d 時治療組的NBNA 評分高于對照組，且18 個月齡時治療組評分仍優于對照組，提示聯合療法在神經系統的功能恢復過程中發揮的作用時間發生于7 d 之后，且優于單純使用亞低溫治療的對照組。其他研究結果顯示，亞低溫聯合神經營養藥物療法的近期療效顯著，提升聯合療法能夠減輕腦缺氧損傷后的神經元凋亡，對腦功能的恢復有促進作用，且能夠保護神經功能，對于減少和減輕后遺癥有積極作用[16]。

對于遠期療效，Azzopardi 等[5]的研究對單純接受亞低溫治療的HIE 患兒在6 ～ 7 歲時進行隨訪，存活并且智商在85 分以上的比例較未接受亞低溫治療的高，但該研究未報道兩組間智商均值的差異。本研究中，聯合療法的遠期效果觀察結果顯示，治療組不僅智商85 以上人數比例高于對照組，且智商值的均值也高于對照組，同時智商70 以下的人數比例明顯低于對照組。兩個研究結果的對比是否能進一步說明聯合治療的優越性，尚有待更多的研究數據及更大樣本的隨訪研究證實。

雖然聯合療法對于神經系統的功能恢復有明顯的療效，但兩組患兒中遠期的病死率接近。目前國內外的8 項RCT 研究進行Meta 分析結果顯示，隨訪至12 ～ 24 個月時，選擇性頭部亞低溫治療未能顯著降低病死率，全身亞低溫治療能顯著降低病死率[23]。提示病死率與亞低溫作用的組織范圍大小有關。本研究中兩組患兒采用頭部亞低溫治療，其治療組織的范圍一致，雖然治療組聯合使用神經營養藥物，但對于治療的組織范圍仍未發生改變。這就解釋了本研究中兩組患兒病死率接近的原因，從而一定程度上提示亞低溫聯合神經節苷脂治療HIE 可能并不能改變患兒的病死率。

本研究病例數有限，需要更長期的隨訪時間，但初步研究的結果提示亞低溫聯合神經節苷脂治療HIE 能發揮一定的協同作用，是治療HIE 的一個未來的研究方向。