消化科就診老年患者小腸細(xì)菌過度生長的臨床特征及治療初探

唐 帥，張 茹，馬金霞，李 園，李春梅，李 佳，萬 軍

解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 消化內(nèi)科，北京 100853

小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量異常升高和菌群種類改變可引起小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，臨床上可表現(xiàn)為腹脹、腹痛、營養(yǎng)不良等癥狀。小腸細(xì)菌過度生長的診斷主要依賴近端小腸液培養(yǎng)，其標(biāo)準(zhǔn)為每毫升小腸液細(xì)菌數(shù)目超過1×105CFU/ml(CFU，菌落形成單位)[1]。但該檢查有創(chuàng)，且耗費(fèi)時(shí)間及人力，現(xiàn)多采用無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、安全的乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(lactulose methane and hydrogen breath test，LBT)判斷小腸細(xì)菌過度生長情況。SIBO 的病因較為復(fù)雜，解剖異常、胃酸分泌不足、小腸動(dòng)力障礙、保護(hù)性抗菌機(jī)制異常等都有可能會(huì)導(dǎo)致SIBO[2]。研究表明，在功能性胃腸病、炎癥性腸病、肝硬化、慢性胰腺炎、代謝綜合征、老年癡呆等疾病患者中均呈現(xiàn)較高的SIBO 陽性率[3]。老年人由于其特殊生理特點(diǎn)，保護(hù)性抗菌能力下降，胃腸功能退化和結(jié)構(gòu)異常更常見，如胃腸動(dòng)力減弱、憩室發(fā)生率更高等，發(fā)生SIBO 的可能性更大。對老年人SIBO 臨床特點(diǎn)深入研究有利于規(guī)范化診治。本研究應(yīng)用甲烷氫乳果糖氫呼氣試驗(yàn)監(jiān)測老年患者的SIBO 陽性率，旨在探究SIBO 的人口學(xué)特點(diǎn)、臨床特征及藥物治療的療效。

對象與方法

1 研究對象 納入2016 年9 月- 2019 年6 月于解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科門診就診及住院的60 歲以上老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1 個(gè)月內(nèi)未使用抗生素，1 周內(nèi)未使用促胃動(dòng)力藥物和益生菌。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受LBT 檢測，不能完成LBT 檢測前準(zhǔn)備過程，患有活動(dòng)性炎癥、心功能不全、呼吸功能不全、肝功能不全、腎功能不全、肝硬化、甲狀腺疾病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、免疫性疾病。

2 甲烷氫LBT 測試 測試準(zhǔn)備：受試者進(jìn)行測試前24 h 開始禁食乳制品、豆制品、麥、面制品、粗纖維(如蔬菜、水果等)及各種飲料，可食用米飯與肉、蛋類，避免過飽食。檢查前12 h 禁食，可以飲用白開水，不能做劇烈運(yùn)動(dòng)。測試前2 h 和檢測期間禁止吸煙。檢查過程中保持清醒、安靜、不劇烈活動(dòng)。測試及采集數(shù)據(jù)：選用美國QuinTron 公 司生 產(chǎn) 的“QuinTronBreath TrackerTMDigital MicroLyzer SC”呼氣儀，呼氣樣本中的氫氣、甲烷氣濃度以ppm(parts per million，即百萬分之幾氫氣/甲烷氣含量)表示。校準(zhǔn)后首先繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，確保儀器穩(wěn)定后測試基礎(chǔ)(空腹)呼氣中氫氣、甲烷氣濃度，然后囑受試者快速飲服乳果糖口服溶液10 g(杜密克，15 ml，Abbott 公司生產(chǎn))，之后每隔20 min 呼氣1 次，測定呼氣中氫氣、甲烷氣濃度，至3 h。記錄各時(shí)間點(diǎn)氫氣、甲烷氣濃度值，分別繪制時(shí)間-呼氣氫氣、甲烷氣濃度曲線。3 SIBO 陽性判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)參考文獻(xiàn)[4-8]擬定以下標(biāo)準(zhǔn)。1)氫呼氣試驗(yàn)陽性：①基礎(chǔ)氫氣濃度＞20 ppm，或者出現(xiàn)典型的小腸峰、結(jié)腸峰或二者融合成“高平臺(tái)”現(xiàn)象；②口服乳果糖后出現(xiàn)小腸峰且呼氣中氫氣濃度升高≥12 ppm；③空腹時(shí)呼氣中氫氣濃度＞20 ppm，且服用乳果糖后繼續(xù)升高＞12 ppm；④進(jìn)食乳果糖后出現(xiàn)雙峰圖形，第1峰出現(xiàn)在餐后90 min 內(nèi)，升高幅度≥20 ppm。2)甲烷氣呼氣試驗(yàn)陽性：①基礎(chǔ)甲烷氣濃度＞12 ppm，或者出現(xiàn)典型的小腸峰、盲腸峰或二者融合成“高平臺(tái)”現(xiàn)象；②口服乳果糖后出現(xiàn)小腸峰且呼氣中甲烷氣濃度升高≥10 ppm；③空腹時(shí)呼氣中甲烷氣濃度＞12 ppm，且服用乳果糖后繼續(xù)升高＞10 ppm；④進(jìn)食乳果糖后出現(xiàn)雙峰圖形，第1 峰出現(xiàn)在餐后90 min 內(nèi)，升高幅度≥12 ppm。符合上述氫氣或甲烷呼氣試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)之一者即判斷為SIBO。

4 治療方法 分組及方法：86 例用藥情況分為3組：益生菌組16 例，使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(420 mg，3 次/d)、地衣芽孢桿菌活菌膠囊(0.5 g，3 次/d)治療；利福昔明組43 例，使用利福昔明片(0.4 g，3 次/d)治療；甲硝唑組27 例，使用甲硝唑片(0.4 g，3 次/d)治療。總療程均為14 d。

5 觀察指標(biāo) 1)受試者的基本資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、胃腸道癥狀和排便情況；2)消化道癥狀評(píng)定量表：包括腹痛、腸鳴、腹脹、口腔異味、噯氣、溏便、糞便干結(jié)、便急、排氣多、排便增多、便不盡11 項(xiàng)，每項(xiàng)積分為0 ～ 6 分，0分表示完全沒有，6 分表示特別嚴(yán)重；3)比較各組用藥前后消化道癥狀評(píng)分變化，治療后總分較治療前減低50%視為癥狀改善。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。正態(tài)分布定量資料以±s 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)(兩獨(dú)立組資料)或重復(fù)測量方差分析(多時(shí)點(diǎn)觀測資料)。非正態(tài)分布資料采用Md(IQR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)。對于治療前、后指標(biāo)的比較，若差值為正態(tài)分布，用配對t 檢驗(yàn)，若差值為非正態(tài)分布，用配對Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)。采用多因素logistic 回歸分析消化科老年患者SIBO 陽性的危險(xiǎn)因素。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 呼氣試驗(yàn)情況 本研究共納入272 例老年LBT受試者，SIBO 陽性170 例(62.50%)，其中甲烷、氫呼氣均陽性62 例(22.79%)，單純氫呼氣陽性69例(25.37%)，單純甲烷呼氣陽性39 例(14.34%)。按SIBO 陽性及陰性分組，兩組間性別構(gòu)成及年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組各消化道癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。SIBO 陽性組各時(shí)間點(diǎn)呼氣氫、甲烷豐度顯著高于SIBO 陰性組(P ＜0.05)，提示SIBO 陽性組小腸、結(jié)腸各段菌群均存在過度生長及紊亂情況(圖1)。

表1 SIBO 陽性及陰性患者臨床資料、癥狀、伴隨疾病比較Tab. 1 Comparison of clinical data, symptoms and comorbidity of SIBO-positive group and SIBO-negative group

2 危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析篩選出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的3 個(gè)因素(糖尿病、脂肪肝、腹部手術(shù)史)導(dǎo)入到多因素logistic 回歸分析模型(表2)。Logistic 多因素分析顯示，腹部手術(shù)史是老年患者SIBO 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖 1 兩組時(shí)間-氫氣豐度和時(shí)間-甲烷豐度比較Fig. 1 Comparison of time-hydrogen concentration and timemethane concentration between the SIBO-positive group and the SIBO-negative group

表2 SIBO 危險(xiǎn)因素分析Tab. 2 Risk factor analysis of SIBO

3 藥物治療的臨床效果 86 例60 歲以上SIBO陽性者年齡(76.44±8.30)歲，均為男性，BMI(23.69±3.02) kg/m2，接受藥物治療14 d，共54 例癥狀改善，癥狀改善率為62.79%。SIBO 轉(zhuǎn)陰共37 例，總轉(zhuǎn)陰率43.02%。治療后，消化道癥狀總分顯著下降，其中腹痛、腹脹、噯氣、排氣多、腸鳴、排便增多、便急、便不盡、口腔異味情況較治療前顯著好轉(zhuǎn)，但溏便癥狀改善不顯著(表3)。

表3 SIBO 陽性患者治療后消化道癥狀評(píng)分變化Tab. 3 Changes of digestive tract symptoms after treatment

4 治療前后呼氣試驗(yàn)比較 比較治療前后各時(shí)間點(diǎn)氫氣豐度與甲烷豐度：如圖2 所示，治療后小腸段及結(jié)腸段呼氣氫氣豐度均下降，其中結(jié)腸段(120 min 時(shí))更為顯著[(67.77±52.26)×10-6vs (46.94±55.19)×10-6，P ＜0.05]；治療后各時(shí)間點(diǎn)甲烷豐度也較前下降，其中小腸段(80 min 時(shí))更明顯[(17.85±23.65)×10-6vs (12.48±11.42)×10-6，P ＜0.05]，提示藥物治療可以顯著抑制老年SIBO患者腸道產(chǎn)氫菌和產(chǎn)甲烷菌。

5 三種治療方式各組內(nèi)呼氣試驗(yàn)比較 益生菌治療可明顯降低呼氣氫氣豐度，升高呼氣甲烷豐度(P ＜0.05)；利福昔明、甲硝唑可明顯減低SIBO患者的呼氣氫氣及甲烷豐度(P ＜0.05)(圖3)。

圖 2 SIBO陽性患者治療前后時(shí)間-氫氣豐度和時(shí)間-甲烷豐度比較Fig. 2 Comparison of time-hydrogen concentration and timemethane concentration in the SIBO-positive group before and after treatment

圖 3 三種藥物治療前后各組內(nèi)時(shí)間-氫氣豐度和時(shí)間-甲烷豐度比較Fig. 3 Comparison of time-hydrogen concentration and time-methane concentration before and after treatment by three kinds of drugs

討 論

SIBO 又稱盲襻綜合征或腸袢淤滯綜合征，是指器質(zhì)性或功能性原因?qū)е碌男∧c淤滯、小腸細(xì)菌過度繁殖，引起菌群數(shù)量或種類改變，導(dǎo)致一系列營養(yǎng)吸收障礙的綜合征。SIBO 的總體發(fā)生率尚無報(bào)道，健康人群中SIBO 的發(fā)生率為0 ～ 20%[9]，本研究中的60 歲以上老年患者SIBO 發(fā)生率為62.50%。SIBO 患者臨床表現(xiàn)個(gè)體差異性大，研究報(bào)道SIBO 患者腹瀉、腹痛、腹脹癥狀最為常見[9]，嚴(yán)重者有營養(yǎng)不良及體質(zhì)量下降[2]。本研究顯示，老年SIBO 患者常見消化道癥狀有排氣多、腹脹、腸鳴、噯氣、腹痛、便不盡等，但SIBO 陽性與SIBO 陰性患者消化道癥狀的發(fā)生率并無顯著差異，這可能與本研究納入的人群均為消化科門診或住院有癥狀的老年患者有關(guān)。SIBO 陽性組各時(shí)間點(diǎn)呼氣氫、甲烷豐度顯著高于SIBO 陰性組，提示老年SIBO 患者小腸、結(jié)腸各段菌群均存在過度生長及紊亂情況。通過LBT 檢測氫氣及甲烷豐度可反映不同腸段細(xì)菌繁殖狀態(tài)。

小腸細(xì)菌過度生長的危險(xiǎn)因素可能包括肥胖、腹部手術(shù)史、糖尿病等。Wijarnpreecha 等[10]的一項(xiàng)Meta 分析指出，西方國家中，肥胖人群小腸細(xì)菌過度生長的風(fēng)險(xiǎn)約為非肥胖人群的2 倍，肥胖是小腸細(xì)菌過度生長的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Petrone 等[11]發(fā)現(xiàn)，82%的SIBO 患者有腹部手術(shù)史，遠(yuǎn)高于對照組的腹部手術(shù)史率。腹部手術(shù)后的腸道停滯和腸粘連在SIBO 的發(fā)生中起著重要的作用。Bohm等[12]發(fā)現(xiàn)，腹部手術(shù)為SIBO 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其導(dǎo)致的低胃酸分泌與SIBO 密切相關(guān)。本研究同樣顯示，腹部手術(shù)史是老年患者SIBO 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前對于SIBO，抗生素、益生菌、飲食調(diào)節(jié)、促動(dòng)力藥等是主要的治療方法[13]。抗生素作為一線治療，可以根除或改變細(xì)菌過度生長到更有利的狀態(tài)[14]。利福昔明是一種腸道選擇性不吸收的抗生素，常被用于治療SIBO，可以減輕SIBO 患者的消化道癥狀，提高臨床獲益[15]。以往研究表明利福昔明可顯著降低SIBO 患者呼氣氫氣基礎(chǔ)值、峰值和總量[16]。腸道益生菌作為一種安全、有效的微生態(tài)制劑，在改善SIBO 方面也有一定效果。雙歧桿菌和乳酸桿菌是消化道優(yōu)勢菌群，在小腸可通過競爭性黏附、與有害菌競爭營養(yǎng)的途徑抑制有害菌生長，阻止有害菌定植，恢復(fù)小腸內(nèi)的微生態(tài)平衡，同時(shí)抑制結(jié)腸內(nèi)有害菌的生長，避免其移位至小腸[17]。全身性抗生素如甲硝唑、諾氟沙星、環(huán)丙沙星也被用于治療SIBO，但此類研究樣本量較小，且運(yùn)用方法及研究人群相差很大[18-19]。

本研究顯示藥物治療可顯著降低消化科就診的老年SIBO 患者胃腸癥狀評(píng)分，消化道癥狀改善率為62.79%，LBT 轉(zhuǎn)陰率為43.02%。藥物治療后消化道癥狀改善率較高，提示SIBO 患者的消化道癥狀與小腸細(xì)菌過度生長關(guān)系密切。利福昔明及甲硝唑可顯著降低SIBO 患者氫氣和甲烷豐度，但益生菌使SIBO 患者呼氣中甲烷豐度升高，這可能因?yàn)橐嫔心承┏煞执龠M(jìn)甲烷產(chǎn)生。老年患者SIBO 的菌群特點(diǎn)及不同藥物的療效比較，需要進(jìn)一步大樣本多中心的研究來完成。