基于數據挖掘的喉痹內服方劑用藥規律分析 ?

岑經途，黎少玲，閆亞杰，林炳欽，阮 巖

(1. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院,廣州 510000； 2. 廣州中醫藥大學， 廣州 510000；3. 中山大學附屬第五醫院，廣東 珠海 519000； 4. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院,廣州 510000)

“喉痹”是以咽痛或異物感不適、咽部紅腫、喉底或有顆粒狀突起為主要特征的疾病[1]，對應于西醫的多種急慢性咽炎，其病因可分內因和外因，內因與肺、脾胃、腎等臟腑的功能失調有關，外因為風寒風熱等外邪的侵襲，常見外邪侵襲、肺胃熱盛、陰虛火旺、脾胃虛弱、痰瘀互結及脾腎陽虛等證型。《中醫方劑大辭典》[2]是由彭懷仁教授主編的一部巨型實用方劑工具書，書中記載了上自秦漢、下至1986年的96000余首方劑，是中醫方劑的集大成者。數據挖掘是通過運行計算機程序，從而在大量無規則數據中挖掘所需要的信息[3]，其對于提取和發現規律性的認識和隱含的知識具有明顯的優勢[4]，目前已經越來越多地應用于中醫藥領域對于中藥方劑的研究[5]。本研究以《中醫方劑大辭典》為數據來源，記錄其中的喉痹內服方劑并通過計算機分析，旨在探索治療該病的組方用藥規律。

1 資料與方法

1.1 數據來源與參照標準

根據《中醫方劑大辭典》索引，記錄書中收載治療喉痹的內服方劑。參照《中國藥典》2015年版[6]和《中藥大辭典》2014年版[7]為標準。

1.2 納入和排除標準

納入標準： 主治中明確記載“喉痹”“喉閉”“咽喉腫痛”“咽痛”等字樣；用法中明確記載“內服”“含服”“溫服”“煎服”“咽下”等內服方法字樣，且必須同時滿足以上2個條件。排除標準：或用法沒有上述記載的處方；剔除其中組成重復的方劑。通過篩選共收集治療喉痹的內服方劑381首。如玄參升麻湯[2]：[方源]《玉案》，[組成]玄參、升麻、甘草各二錢，石膏、知母各二錢五分。[用法]水煎服，[主治]熱毒發斑、咽痛、煩躁譫語者。

1.3 建立數據庫及規范名稱

建立數據庫：通過Excel 2010建立喉痹方劑數據庫，首先，第一人錄入完整數據信息，如編號、索引號、方劑名稱、方劑出處、方劑藥物組成、服法用法和方劑功能主治。其次，第二、三人對第一人錄入數據進行核對。規范名稱：根據參照標準中的藥物標準名稱，對于一種藥物、多個名稱進行規范化命名。如將鼠黏子、惡實、牛蒡、黏子等藥物名稱統一規范為牛蒡子，將栝樓根、栝樓根、花粉等名稱統一規范為天花粉；如果1個方劑中包含有其他方名的現象，將被包含方記錄為此方各組成中藥并規范名稱，如六一散規范記錄為滑石、甘草等。

1.4 統計學方法

采用Excel 2010建立喉痹內服方劑數據庫后進行頻數分析，根據頻數分析結果歸納核心藥物，分別運用統計軟件IBM SPSS STATISTICS 22的系統聚類方法進行聚類分析，以IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法進行關聯規則分析并作出關聯網絡圖。

2 結果

2.1 頻數分析及歸納

表1顯示，運用EXCEL 2010進行頻數統計后得出，本研究共納入533首方劑，使用中藥達 381味，藥物總頻次為3856次，使用頻數最高的是甘草共289頻次，頻率為75.85%；其次為桔梗共156頻次，頻率為40.94%；排第3位為玄參，共119頻次，頻率為31.23%；排第4位為升麻，共115頻次，頻率為30.18%；以上4味藥物使用頻數均大于100頻次，頻率大于25%。總之，使用頻數最高的10味中藥有甘草、桔梗、玄參、升麻、黃芩、射干、牛蒡子、大黃、防風、薄荷。根據Zipf定律[8]，選取使用頻次>20次的中藥，歸納出共45味核心藥物。

2.2 使用頻數、頻率分析

表2顯示，通過建立Excel數據庫可以看出，使用頻數達10次以上的藥物共有82味，根據參照標準中的藥物分類標準，對上述藥物進行分類后得出具體藥物類別、頻數、頻率、累積頻率分布。從表2可知，清熱藥共使用940頻次占藥物總頻次的24.38%，高居第1位；排第2名為解表藥，共使用535頻次，占藥物總頻次的13.87%；排第3名為補虛藥，共使用476頻次，占藥物總頻次的12.34%，以上三類藥物使用的累積頻率超過50%。

表2 每類藥物使用頻數和頻率分布

2.3 聚類分析結果

圖1顯示，對于歸納出的45味核心藥物，運用統計軟件IBM SPSS Statistics 22的系統聚類方法進行聚類分析，結果可聚為2～11類。根據藥物分類、四氣五味、歸經及功能主治等中醫理論，經過分析后認為聚成6類比較合適。這6類分別為聚1類：薄荷、薄荷葉、荊芥、荊芥穗、防風、當歸、杏仁、半夏；聚2類：甘草、茯苓、人參、桔梗、白僵蠶；聚3類：犀角、羚羊角、升麻、石膏、牛蒡子、山豆根、麥冬、金銀花、天花粉、玄參、黃芩、黃連、梔子、連翹、射干、赤芍、生地黃、黃柏；聚4類：川芎、雄黃、麝香、朱砂、牛黃；聚5類：冰片、浙貝母、木通、芒硝、樸消、大黃、枳殼、硼砂；聚6類：白礬。

圖1 藥物聚類分析樹狀圖

2.4 關聯規則分析結果

圖2表3顯示，運用統計軟件IBM SPSS MODELER 18.0首先對上述45味核心藥物進行建模，再運行Apriori算法進行關聯規則分析，確定參數。本研究設置為支持度≥8%、置信度≥70%[9]，關聯規則結果見表3，并作出關聯網絡圖，共得出29條藥對關聯規則。其中甘草?桔梗支持度、規則支持度、部署能力及實例都最高，分別為28.89%、23.45%、5.44、154；置信度最高為甘草?黃芩，桔梗：89.09%；增益最高為升麻?木通：3.51；規則標識最多為玄參?牛蒡子，桔梗，甘草：29。

表3 喉痹內服方劑數據關聯規則分析

圖2 藥物關聯網絡圖

3 討論

喉痹是耳鼻咽喉科常見病。《素問·陰陽別論篇》曰：“一陰一陽結，謂之喉痹。”本研究通過對《中醫方劑大辭典》中收載治療喉痹的內服方進行數據挖掘，發現其中的組方用藥規律并傳承其經驗，以期為臨床治療本病組方用藥提供參考和借鑒。

本研究總結《中醫方劑大辭典》治療喉痹內服方的使用頻次顯示，歷代醫家治療喉痹內服方的用藥范圍較廣，使用381種中藥之多，但是使用10次以上的中藥只有82種，累積頻率達到80.52%，說明歷代醫家對于喉痹內服方藥的選擇相對集中，重點突出。其中，清熱藥、解表藥、補虛藥、化痰藥最為常用，喉痹分虛實，虛證多為陰虛火旺或脾胃虛弱所致，實證多為肺胃熱盛、外感風寒風熱、痰瘀互結，故治療應根據病機辨證用藥，如虛證給予滋陰降火、益氣健脾升清以利咽，實證分別給予清熱解毒、疏風解表、化痰散瘀以利咽。聚類分析是運用統計數理方法將研究對象分類的方法[10]，事實上聚類分析也是一種無監督的學習[11]。本研究聚類結果尚能符合喉痹的辨證施治原則，說明聚類結果得到的藥物分類有一定的合理性。如本研究中，聚3類為犀角、羚羊角、升麻、石膏、牛蒡子、山豆根、麥冬、金銀花、天花粉、玄參、黃芩、黃連、梔子、連翹、射干、赤芍、生地黃、黃柏，該類藥物都以清熱利咽為主。但以上結果只是基于統計數理上的方法進行歸類，其有效性及臨床可行性還需進一步的臨床實踐或基礎實驗研究來驗證。關聯規則又稱為關聯挖掘，包括2個過程，首先找出頻繁項集，然后由頻繁項集產生強關聯規則的方法[12]。支持度、置信度的參數設置對于關聯規則結果影響十分關鍵，不能設置得過低，因其得到的關聯規則對臨床意義指導不大。通過多次試驗，本研究設置參數為支持度≥8%，置信度≥70%，結果較符合臨床實際。分析后顯示，二項配伍藥主要以桔梗、黃芩、牛蒡子、薄荷、犀角、連翹等與甘草相伍，荊芥、防風與桔梗相伍，木通與升麻相伍。如甘草、桔梗這一配伍，在《傷寒雜病論》中有記載：“少陰病二三日，咽痛者，可與甘草湯；不瘥，與桔梗湯。”甘草湯僅1味甘草，甘草生用清熱解毒，故能治療客熱咽痛，如單用咽痛未除可加桔梗，以開肺利咽提高療效。甘草、桔梗這一配伍在《中醫方劑大辭典》可見于很多喉痹內服方中。置信度較高的三項配伍藥物為黃芩、桔梗、甘草，牛蒡子、玄參、甘草，黃芩、玄參、桔梗等，四項配伍藥物為牛蒡子、玄參、甘草、桔梗常用。可以看出，以上大多為解表清熱藥組合，如薄荷、牛蒡子、升麻等為發散風熱藥，防風、荊芥等為發散風寒藥，黃芩、連翹、玄參等為清熱藥。這些組合可來源于疏風清熱湯、升麻散、桑菊飲等常用治療喉痹內服方。另外，《中醫方劑大辭典》收集方劑眾多，治療喉痹方法多樣，除內服方外，另有外敷局部、吹喉等治法。如記載[2]：“萬應吹喉散，方源《青囊秘傳》……用法：上為細末，和勻，吹患處。”本研究僅選取內服方劑，得出經驗或并不能完全推廣適用于此。

綜上所述，本研究通過數據挖掘技術幫我們把一些組方用藥的隱性規律以數據的形式展示出來，可為臨床治療本病組方用藥提供一些難以發現的思路。