基于中醫傳承輔助平臺的癌痛外敷方用藥規律分析?

王凱文，蒯 仂，金燊懿，許 玲，龔亞斌△

(1. 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤科，上海 200437； 2. 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院皮膚科，上海 200437； 3. 上海市中醫藥研究院皮膚病研究所，上海 201203)

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的世界性問題，中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會(2000～2011年)的調研結果預測，2015年我國每天將新發12000例惡性腫瘤[1]。而癌性疼痛是惡性腫瘤患者最常見和最難忍受的癥狀之一，約有1/4新診斷癌癥患者、1/3治療期患者以及3/4晚期癌癥患者合并疼痛[2-4]，從生理、心理和社會諸多方面影響患者的生存質量。世界衛生組織(WHO)三階梯止痛原則雖可緩解疼痛，但隨之帶來不同程度的消化系統、血液系統損害和肝腎功能損傷[5]，常表現為便秘、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、尿潴留等[6]。相對于三階梯止痛藥的不良反應，中醫外治法因其鎮痛療效確切、副反應較少，在改善癌痛患者生存質量方面顯示出獨到之處[7-8]。中醫外治法是通過循經通絡或調和營衛，達到治療作用的給藥方法[9]。早在《靈樞·癰疽》中便有記載：“發于腋下赤堅者，名曰米疽。治之以砭石，欲細而長，疏砭之，涂以豕膏。”然而中醫藥用藥靈活，本文應用中醫傳承輔助平臺V2.5，整理中國知網、維普、萬方數據庫中癌痛外敷方劑，力求科學分析癌痛外敷方的用藥規律，為臨床研發癌痛外敷中藥新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

分別檢索中國知網、維普和萬方數據庫，以“敷貼”“外敷”“膏”“貼敷”“中藥外敷”“中藥外治”為主題詞，并且含有“癌痛”“癌性疼痛”等檢索詞，匹配項選“精確”，發表時間為2012年1月1日～2017年12月31日，其余為默認，再按照納入和排除標準手工篩選文獻。

1.2 文獻標準

1.2.1 文獻納入標準 選擇中醫和中西醫結合臨床有關敷貼治療癌性疼痛的臨床隨機對照研究，且文獻中提供明確中藥處方的文獻。

1.2.2 文獻排除標準 排除綜述類、專家經驗介紹類、動物實驗研究類文獻；文獻中方劑涉及少數民族醫藥，用藥記載不明確或不完整者亦不選用；不同研究采用同一方劑，或同一研究從不同角度發表多篇文章取最全面者。

1.2.3 數據篩選 依據上述標準，篩選出符合納入標準的文獻164篇，含可供錄入的方劑共131條。

1.3 藥物名稱規范

參考《中國藥典》，規范藥物別稱，將干蟾皮、蟾蜍、蟾酥等統一計作“蟾酥”，將蚤休、重樓、七葉一枝花統一規范為“重樓。”規范炮制方法，未標明炮制方法的中藥如川烏、草烏、天南星等均按制者計。

1.4 錄入與分析

1.4.1 分析軟件 應用“中醫傳承輔助平臺”軟件(V2.5)，由中國中醫科學院中藥研究所楊洪軍研究員提供。

1.4.2 數據分析 將上述篩選的處方錄入中醫傳承輔助系統，為保證數據挖掘結果的準確性，由雙人審核錄入數據源。運用中醫傳承輔助平臺中的“方劑管理系統”建立數據庫進行數據分析。第一步進行藥物“頻次統計”，將方劑中每味藥物的出現頻次從大到小排序；第二步組方規律分析，將“支持度個數”(表示藥對在所有方劑中出現的頻次)設為26，“置信度”(表示單個方劑中兩藥同時出現的概率)設為0.9，按藥物組合出現頻次由大到小排序，進一步選擇“用藥模式”及“規則分析”分析規律；第三步“新方分析”，選擇合適的相關系數(本文為8)和懲罰系數(本文為4)進行聚類分析(核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類[10])，點擊“提取組合”發現新組方(核心算法為無監督的熵層次聚類)。

2 結果

2.1 用藥頻次

表1顯示，對錄入數據庫的131首癌痛外敷方中的藥物進行“頻次統計”，得到的128味中藥按照頻次由高到低進行排序，用藥頻次在12次以上的藥物有32味，排在前三位的是冰片、乳香、沒藥。

表1 癌痛外敷方中出現頻次≥12 的中藥

2.2 用藥四氣五味

表2顯示，統計131首癌痛外敷方所有藥物歸屬“四氣五味”的頻率，顯示藥物以溫性、辛味、苦味藥為主。

表2 癌痛外敷方用藥四氣五味頻率比較

2.3 用藥歸經統計

圖2顯示，統計131首癌痛外敷方所有藥物的歸經分布，位居前三位的是肝、脾、心。

圖1 癌痛外敷方用藥的歸經分布

2.4 用藥模式及網絡展示

2.4.1 用藥模式 表3顯示，用藥模式分析中共得到10種藥物組合模式，其中包含中藥6味，即沒藥、乳香、冰片、全蝎、細辛、蟾酥。

2.4.2 規則分析 表4顯示，規則分析用于挖掘癌痛外敷方中最常用、最核心的藥物組合。支持度表示某一藥對在所有處方中出現的頻次，為得到較多符合標準的藥對，本文設定支持度為26。置信度越接近1，表示前后2種藥物同時出現的頻率越大，本文設置為0.9。本研究得到常用藥物組合模式4個，包含中藥3種。

表3 癌痛外敷方用藥核心組合模式(支持度≥26)

表4 癌痛外敷方用藥關聯性分析(支持度≥26、置信度≥90%)

2.4.3 網絡展示 圖2顯示，根據規則分析中得出的藥物組合關聯規則，進行數據的網絡化展示，可直觀看到各藥物之間的聯系。

圖2 藥物之間的關聯性網絡化展示

2.4.4 新方分析 表5顯示，根據篩選出癌痛外敷方劑數量及不同參數提出數據的預讀，設置相關度為8、懲罰度為4進行聚類分析，得到128味中藥兩兩之間的關聯度，在以上提取出的核心組合基礎上，運用無監督的熵層次聚類分析，演化出治療癌痛的外敷新處方8個。

3 討論

《靈樞·刺節真邪》云：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內著……邪氣居其間而不反，發為筋瘤……腸瘤……肉疽。”中醫認為，腫瘤是由于氣滯血瘀、痰凝濕聚、熱邪內蘊日久、蘊積化毒、毒邪結聚而成。邪氣化形留踞不去，進一步加劇氣血凝滯，痰毒內阻，阻塞脈絡，不通則痛即為癌痛[11]。故治療癌痛常從活血化瘀、辛散通竅、解毒消腫入手，以達到通經止痛的效果。

表5 治療癌痛的新方組合

本研究運用中醫傳承輔助平臺V2.5軟件，對中醫藥外敷治療癌痛的方劑進行用藥規律挖掘，錄入的131首癌痛外敷方中，常用的藥物依次是冰片、乳香、沒藥、細辛、全蝎、蟾酥、延胡索、制川烏、大黃等(表1)，這些藥物的藥性多為辛、溫等，歸肝經、脾經、心經，具有活血、通竅、解毒、止痛等作用，符合“通則不痛”的中醫病機認識。出現頻次較高的藥物組合有冰片、沒藥、乳香，蟾酥、沒藥、乳香，冰片、全蝎，冰片、細辛，乳香、細辛等(表2)。乳香、沒藥共奏活血化瘀、行氣止痛之功，配合冰片則更加走竄通竅之性，同時清解熱毒；若配合蟾酥則增解毒辟穢、消腫散結之效，全蝎通絡止痛、攻毒散結，細辛辛溫發散、散寒祛風。

運用無監督的熵層次聚類分析，得到針對癌性疼痛的8個新方(表5)，臨床需結合辨證區分使用。若癌痛患者為寒證則用前2種新方，肉桂、吳茱萸、干姜、丁香皆能散寒止痛，一般寒證用1方(肉桂、丁香、炮姜、冰片)，寒痰夾雜選3方(丁香、附子、蓽茇、半夏、白芥子)。值得提到的是，藥性微寒的冰片在溫熱藥中可制約辛燥之性，同時增強諸藥透皮作用。若辨為熱證，用7方(山慈菇、穿山甲、連翹、白花蛇舌草)，其中蛇舌草、半枝蓮可清熱解毒；4方(威靈仙、蟾酥、細辛、山慈菇、白花蛇舌草)清熱力度稍弱，止痛較強；5、6方皆能活血通絡，涼血解毒。若寒熱不明顯，疼痛突出用2方(馬錢子粉、制草烏、蜈蚣、罌粟殼)。

新方不僅需要辨證使用，還應根據患者疼痛部位和癥狀特點，采取不同加減。疼痛部位若在兩脅，可加用川楝子、香附等疏肝理氣中藥；若在腹部，則可加枳實、厚樸理氣通腹；腰背部疼痛則注意用威靈仙、杜仲補腎強骨。對于并發癥、胸腹水者加用葶藶子、牽牛子、甘遂等[12]，納差者加用木香、半夏，放射性皮炎用紫草、青黛等[13]諸如此類。

綜上，本文借助中醫傳承輔助平臺V2.5，挖掘中醫藥外敷治療癌性疼痛的核心用藥組合及新處方，望進一步研究癌痛敷貼的常用及有效穴位，配合優化的癌痛外敷方藥，增強中醫藥外治癌性疼痛的療效。