基于數據挖掘的冼紹祥治療慢性穩定性冠心病用藥規律研究?

賀雅琪，孫定乾，段 驕，陳漢裕，吳 輝，冼紹祥△

(1. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣州 510405； 2. 廣州中醫藥大學嶺南醫學研究中心，廣州 510405；3. 廣州中醫藥大學慢性心力衰竭中醫藥防治重點實驗室,廣州 510405；4. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405)

冠心病的發病率和致死率均呈逐年升高的趨勢，目前我國的冠心病患者有超過1100萬，慢性穩定性冠心病發病率也呈現出快速上升趨勢[1]。藥物、介入治療和外科治療手段的不斷更新逐漸緩解了這一趨勢，大大降低了患者的病死率，但長期終點事件難以有效降低[2]。中醫藥在防治冠心病方面經驗較為豐富，因此在治療慢性穩定性冠心病時結合中醫藥治療具有提高生存質量、改善癥狀及預后等優勢。

冼紹祥教授是廣東省名中醫，國家重點學科中醫內科學學科帶頭人，珠江學者特聘教授，從事臨床工作30余年，對慢性穩定性冠心病的中醫認識見解獨到，且遣方精簡，屢治屢驗。本研究通過中醫傳承輔助平臺，對冼紹祥治療慢性穩定性冠心病患者的有效處方進行挖掘分析，以歸納其治療慢性穩定性冠心病的用藥和學術經驗，同時初步探討嶺南中醫流派學術思想與特色，為今后的臨床及科研工作提供指導和思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選

選取2017年3月至2017年12月廣州中醫藥大學附屬第一醫院嶺南名醫門診求診于冼紹祥患者的處方，不限年齡性別。慢性穩定型冠心病診斷標準參照中國醫學會心血管學會2007年發布的《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》和2014年AHA《穩定型缺血性心臟病診斷與治療指南》[3-5]。診斷標準：可按下列任一項目進行。冠狀動脈造影或者冠脈CTA顯示冠狀動脈至少一個主要分支管腔直徑縮窄大于50%；既往有確切的心肌梗死病史；經皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈旁路移植(CABG)術后。同時，慢性穩定性冠心病應滿足以下診斷標準：在過去的60 d里，心絞痛的發生頻率、持續時間、誘發或緩解沒有改變；否認近期心肌損傷的證據；與此同時心功能為II～III級(CCS分級)。最終共納入符合標準及自愿接受中藥湯劑治療者57例，錄入處方49首。

1.2 分析軟件

使用中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助平臺(V2.5)進行統計分析。

1.3 數據預處理

提取處方內中藥，藥名規范化可參照《中國藥典》[6]進行。

1.4 處方錄入與核對

以上篩選的處方輸入中醫藥傳承輔助系統(V2.5)，兩人進行核對數據以保證準確錄入數據，避免缺漏。

1.5 數據分析

通過分別利用系統“頻次統計”“新方分析”“組方規律”等功能，即關聯規則分析、改進互信息法和復雜系統熵聚類算法挖掘用藥規律，得出冼紹祥辨治慢性穩定性冠心病運藥頻次、藥對關聯，并挖掘潛在新方[7]。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

表1顯示，對納入的49首處方進行統計，使用藥物共計135味，其中有30多種藥物利用率超過20%。

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

表2、3圖1顯示，設置支持度個數為16(支持度≥50%)、置信度為1，根據藥組頻率由高至低的順序排列，得到常用藥物19對及組合，并分析處方藥組的關聯規則。

表1 處方用藥頻次分析比較(使用率≥20%)

表2 高頻核心組合分析比較(支持度≥50%)

表3 處方中藥物組合的關聯規則分析比較(置信度=1)

圖1 關聯規則網絡圖

2.3 基于熵聚類的方劑組合規律研究

2.3.1 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析 表4顯示，設置相關度為10、懲罰度為2進行聚類分析，得到方劑中兩藥物間的關聯度，將關聯系數≥0.10的藥對列表，獲得30味藥核心組合。

2.3.2 基于復雜系統熵聚類藥物核心組合分析 表5顯示，根據改進的互信息法得出關聯度分析結果，按關聯度和處罰度，以復雜系統熵聚類為基礎，進一步演化得到3至4味核心藥組28個。

2.3.3 基于無監督熵層次聚類新方分析 表6顯示，在以上核心藥組提取基礎上，運用無監督熵層次聚類算法獲得14個新處方。

表4 基于改進的互信息法藥物間關聯度分析比較(關聯系數≥0.10)

表5 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合比較

3 討論

通過分析所錄49首方的用藥頻次不難發現，冼紹祥在治療慢性穩定性冠心病時常用30味藥物，可分為以下數類。補氣類：黃芪、白術、太子參、黨參、炙甘草；活血類：毛冬青、益母草；理氣類：陳皮、桔梗、枳實；健脾滲濕類：茯苓、澤瀉、豬苓、雞內金；解表類：桂枝、防己、柴胡；清熱類：栝樓皮、桑白皮、葶藶子、黃芩；補腎助陽藥：附子、淫羊藿、杜仲、補骨脂。高頻核心藥物組合分析(支持度≥50%)主要由黃芪、白術、茯苓、黨參為主的益氣健脾藥與毛冬青、桂枝清熱活血、溫陽通絡組成。從組方規律角度來說，當置信度為1時結果以4種藥組為主，即黨參-黃芪-桂枝-毛冬青-茯苓、防己-黃芪-茯苓、黃芪-白術-淫羊藿、黃芪-毛冬青-半夏/陳皮，說明冼紹祥治療慢性穩定性冠心病以益氣健脾、利濕化痰、清熱活血為關鍵治法，并輔以臨證加減用藥。

表6 基于無監督熵層次聚類新方組合比較

冠心病(慢性穩定型心絞痛)屬于中醫“胸痹心痛病”范疇。冼紹祥認為胸痹心痛病主要表現為本虛標實之證，本虛主要因心氣不足，標實主要包括血瘀、痰濁等因素，同時可兼見濕熱、氣滯等證候要素。心陽氣虛是各類心臟疾病發病的基礎，心陽氣虛無力行血、久病入絡可致血瘀的形成，進一步壅遏氣機、痰濁從生，故證候類型則以氣虛痰濁、血瘀氣虛、陽虛水泛、痰瘀互結最多見。隨著社會發展，本病發病有年輕化趨勢。對于青年患者群體，認為以實證居多，病理因素以痰濁、熱毒多見，治療以“攻”為要。嶺南地區土卑地薄、氣候潮熱，居民易感風熱、水濕之邪，內生濕熱、痰濁。統計結果顯示，冼紹祥治療慢性穩定性冠心病以補氣為基礎，兼以驅邪之利濕、化痰、清熱、化瘀之法，這與嶺南地區地理、氣候特點相符。具體用藥方面，補氣常用四君子湯之類，配以桂枝、杜仲、淫羊藿助陽，兼以清熱化痰之品，如毛冬青、栝樓皮以通達氣機，調和陰陽。值得注意的是，在辨治過程中注重嶺南道地藥材的使用，如毛冬青、夏枯草、雞血藤等。冬青善活血通脈，是其臨證治療血瘀證及各類型缺血性血管病偏愛之品。研究發現，冬青素A是冬青的有效成分，能抗炎、抑制調亡、抗氧化、保護線粒體功能，從而保護心肌細胞[8-9]。雞血藤主養血活血，舒筋通絡，常用于治療心系疾病伴血虛或肢體麻木者，與溫燥的當歸相較而言，本品功效更為柔和，更適合嶺南地區人群體質。夏枯草苦寒，是夏季嶺南地區涼茶的常用成分，《本草便讀》提到夏枯草能夠獨走厥陰經脈，疏肝清火，善于散結和治療瘰瘡瘍[10]，常用于治療冠心病屬痰熱之證。借助中醫傳承輔助平臺數據和圖表的形式，挖掘其治療慢性穩定性冠心病的用藥規律，可以初步反映嶺南醫家的用藥規律與學術思想。

在基于復雜系統熵聚類方法分析中，獲得28組核心藥組，提取得到14首新方，為我們用藥提供了啟發。如“天麻_淫羊藿_僵蠶_半夏_遠志”中，以天麻、僵蠶祛風化痰，散結止痛；淫羊藿助陽補腎，祛風除濕；半夏、遠志化痰祛痰。組方主痰濕阻絡、虛風內動之候，適用于嶺南地區患者常見體質痰濕素盛之胸悶心痛、神昏撲動。“酸棗仁_生地黃_粉葛_山藥_枸杞”內，酸棗仁既能安神又可養心，粉葛生津退熱、升陽，生地清熱，山藥健脾益氣，枸杞滋陰，主治心陰及腎陰不足、虛熱內擾之候，適用于煩熱、失眠、心悸、視物昏花、納眠差、小便不利、大便溏泄等癥狀。潛在新方分析高度匯總了所錄病例的處方組合，且配伍精簡，為治療冠心病提供了新思路。但尚存在較多如用量、臨床療效不確定等問題，有待研究。此次基于中醫傳承輔助平臺的慢性穩定性冠心病中醫用藥規律研究結果提示，冼紹祥在臨證用藥時以補氣為基礎，同時以活血化瘀、健脾化痰、養心安神等為主要治法，兼具嶺南特色重視化濕清熱，符合慢性穩定性冠心病嶺南地區中醫證候的臨床流行病學特點，對今后的工作有一定的參考價值。