紫杉醇脂質體治療進展期胃癌的療效及安全性研究

許曉東，徐志英，謝君

（1.蘇州大學附屬張家港醫院 藥學部，江蘇 張家港 215600；2.張家港市中醫醫院藥學部，江蘇 張家港 215600）

進展期胃癌的病情持續性進展，能夠導致患者總體生存時間的下降，進而增加患者的病死風險[1]。部分地區的流行病學研究發現，進展期胃癌的發病率可超過384～595/萬[2]。在進展期胃癌的治療過程中，可以發現以紫杉醇（Paclitaxel,PTX）或者氟尿嘧啶類藥物為基礎的相關治療方式，能夠通過促進胃癌細胞的壞死吸收，促進癌細胞的凋亡，抑制胃癌細胞的持續性復制過程，進而改善胃癌的整體臨床預后。但長期的臨床隨訪觀察研究發現，PTX 注射液治療后，進展期胃癌患者的副反應發生率較高，其胃腸道反應、骨髓抑制、皮膚黏膜損傷的表現較為嚴重[3]。而PTX 脂質體是囊泡包裹緩慢釋放的制劑，其能夠在發揮PTX 抗腫瘤活性的基礎上，提高藥物的有效作用時間，延長藥物的消除相半衰期，并能夠提高藥物的清除率[4]。本研究探討PTX 脂質體聯合氟尿嘧啶衍生物（S-1）化療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年6月蘇州大學附屬張家港醫院和張家港市中醫醫院治療的進展期胃癌患者97 例作為研究對象。納入標準：①無法手術切除的局部進展、復發或Ⅲb、Ⅳ期；②KPS 評分＞60分；③預計生存時間＞3 個月；④具有客觀測量的病灶；⑤患者及家屬知情同意。排除標準：①接受過其他化療后≤6 個月出現疾病進展或接受過紫杉類和氟尿嘧啶類藥物后≤1年出現疾病進展；②合并有心、肺、肝、腎等其他重要臟器疾病；③有其他惡性腫瘤者。根據患者最終選取的治療方案分為觀察組（n=47）和對照組（n=50），兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組：PTX 注射液（國藥準字：H20053001，揚子江藥業集團），135mg/m2，靜脈滴注3h，第1 天，餐后口服S-1（山東新時代藥業有限公司，國藥準字：H20080802），80mg/（m2·d），早晚分2 次口服，第1～14 天；觀察組：采用紫杉醇脂質體（國藥準字：H20030357，南京綠葉制藥有限公司），135mg/m2，靜脈 滴注3h，第1 天，餐后口服S-1，80 mg/（m2·d），早晚分2 次口服，第1～14 天，21 d 為1 個周期，連續化療 6 個周期。化療前的預處理：使用紫杉醇脂質體前30 min 內，采用地塞米松5 mg 靜脈注射，采用異丙嗪25 mg 肌內注射，預防紫杉醇過敏，化療的過程中同時予以護胃、止吐、保肝等對癥治療，并維持每日補液量2 500～3 000 ml。

1.3 判斷標準

①參照RECIST 實體瘤療效評價標準[5]分為：完全緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤 最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＞50%；疾病穩定（SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%，或增大＜25%；疾病進展（PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%。有效=CR+ PR。②不良反應采用WHO 推薦的抗癌藥物不良反應分級標準分為0～Ⅳ度[6]，分級越高，不良反應越嚴重。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較使用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線，比較采用Two-stage 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

兩組近期療效比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

2.2 兩組中位無進展生存時間比較

觀察組和對照組中位無進展生存時間分別為 7 個月（95% CI：6.57，7.43）和6 個月（95% CI：5.67，6.33），兩組比較，差異無統計學意義（χ2=2.011，P=0.322）。見圖1。

2.3 兩組不良反應比較

觀察組骨髓抑制、脫發及關節肌肉疼痛較對照組輕（P＜0.05）；觀察組和對照組惡心嘔吐、肝功能受損及外周神經不良反應比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

圖1 生存曲線

表3 兩組不良反應比較 例

3 討論

早期惡性腫瘤篩查水平的不足，能夠增加進展期胃癌患者的患病比例，特別是在經濟欠發達或者部分高危流行病區，進展期胃癌的發病率可進一步上調[7]。臨床觀察發現，進展期胃癌的3 或者5年的病死率可超過25%以上，同時在癌細胞分化程度較差或者發生淋巴結轉移的患者中，進展期胃癌的生存預后的惡化更為明顯[8]。靜脈化療藥物能夠在胃癌的中晚期治療過程中發揮重要的作用，其能夠抑制腫瘤的病情進展，改善患者短期內的高腫瘤負荷表現，并能夠延長患者的總體生存時間[10]。

PTX 脂質體能夠通過卵磷脂的包裹實現對PTX的緩慢釋放，同時PTX 脂質體能夠通過其雙層分子囊狀結構，進而延長藥物的作用半衰期，并改善PTX 的表觀藥物分布容積。相關研究還認為，PTX 脂質體能夠在體內的停留時間更長，在病灶組織內部的凝集濃度更高，進而更好發揮其對紡錘體分裂的阻斷和細胞周期的調控作用，進一步促進胃癌上皮細胞的凋亡[10]。部分研究者探討PTX 脂質體輔助治療進展期胃癌的臨床效果，認為PTX 脂質體能夠提高短期內疾病的治療總體有效率[11]，但對治療后的脫發、關節肌肉疼痛、消化道反應等的分析不足。

本研究發現，采用PTX 脂質體化療后的觀察組和對照組比較，近期療效并無差異，其治療后的病情完全緩解率或者部分緩解率并無明顯的上升，提示PTX 脂質體并不能改善患者的近期治療效果。但部分研究者認為PTX 脂質體治療，能夠提高進展期胃癌的部分緩解率，與本研究的結論有差異，考慮可能與PTX 脂質體化療周期的不同或者化療劑量的不同等因素有關。治療后兩組患者的疾病無進展生存期無差異，提示PTX 脂質體能夠達到相似的遠期預后治療效果，但并不能進一步延長患者的無進展生存時間，這主要由于無進展生存時間的不同與患者的臨床分期、癌細胞分化程度或者組織學分級等因素有關，而與不同藥物加工形式或者藥物劑型并無密切的關系。本研究重點探討PTX 脂質體治療后患者不良反應的發生情況，可以發現觀察組患者化療后，其骨髓抑制、脫發及肌肉關節疼痛的發生率均下降，低于對照組，提示PTX 脂質體對患者不良反應的改善有作用。其原因主要考慮與PTX 脂質體的下列幾個方面的藥物作用優勢有關[12]：①PTX 脂質體具有較高的組織相容性和細胞親和性，能夠提高局部腫瘤病灶組織內的有效彌散濃度，降低對正常組織細胞的損傷；②PTX 脂質體的藥物消除半衰期是普通紫杉醇注射液的2 倍，進而避免藥物濃度對組織器官的損傷，提高PTX 脂質體的藥物安全性。楊凌玲等[13]研究也發現，PTX 脂質體治療后，患者骨髓抑制的發生率可平均下降5%以上，特別是4 度骨髓抑制或者嚴重肝腎損傷的風險也明顯地下降。

綜上所述，PTX 脂質體能夠有效輔助治療進展期胃癌，藥物安全性更高，其骨髓抑制、關節肌肉疼痛或者脫發等不良反應程度較非脂質體輕。