超低出生體重兒及超早產(chǎn)兒輸血治療的相關(guān)危險因素分析

林 燕，張妮妮，謝小敏，高智波，王藝諠，李玉品，王寶西，江 遜

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院兒科，陜西 西安 710038)

早產(chǎn)兒由于血容量小及造血系統(tǒng)發(fā)育不完善，成為了最主要的輸血人群，而且，越小的早產(chǎn)兒越有可能需要接受更早期、更頻繁的輸血。輸血治療不僅是早產(chǎn)兒急性失血治療的重要途徑，也可明顯改善患兒因組織供氧減少而引起的很多癥狀，如呼吸暫停、心動過速、乳酸性酸中毒及體重不增等。研究顯示，95%的超低出生體重兒需要接受至少一次的輸血治療[1]。 但是，早產(chǎn)兒輸血也可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)[2]、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis, NEC)[3]、顱內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage, IVH)[4]及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)[5]等。因此，本文對超低出生體重兒及超早產(chǎn)兒在不同時期進(jìn)行輸血治療的相關(guān)危險因素進(jìn)行分析，以有利于更好地制定輸血策略，預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)2013年1月至2018年12月收治的超低出生體重兒及超早產(chǎn)兒42例為研究對象，回顧性分析其臨床資料。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生24h內(nèi)入院，且住院時間＞1周；②出生胎齡＜28周或出生體重＜1 000g； ③排除其中患有先天性疾病及出生免疫缺陷者。以出生后2周為切點(diǎn)值，根據(jù)研究對象住院期間首次輸血時間將其分為早期輸血組(首次輸血時間在出生2周內(nèi))以及晚期輸血組(首次輸血時間在出生2周后)，見參考文獻(xiàn)[6]。

1.2 輸血指征

患兒輸血均選用濃縮紅細(xì)胞。輸血指征參照《實(shí)用新生兒學(xué)》[7]，具體為：①中度機(jī)械通氣者，血紅蛋白(Hb)≤110g/L，或紅細(xì)胞壓積(Hct)≤0.35；②輕度機(jī)械通氣者，Hb≤100g/L，或Hct≤0.30；③供氧，不需機(jī)械通氣，但有貧血癥狀者，Hb≤80g/L，或Hct≤0.25；④無癥狀者，Hb≤70g/L，或Hct≤0.20。輸血量為每次15～20mL/kg，并記錄首次輸血時間。

1.3 臨床資料的收集

收集研究對象一般資料如出生體重、胎齡、性別、1分鐘Apgar評分；孕母高危因素：分娩方式、妊娠高血壓、妊娠糖尿病、胎膜早破；患兒相關(guān)危險因素：表面活性物質(zhì)給藥次數(shù)、機(jī)械通氣時間、用氧時間、輸血前Hb及Hct、輸血前呼吸暫停、新生兒敗血癥、IVH、NEC、ROP、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)、住院天數(shù)等資料。

1.4 相關(guān)并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

①BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：定義為生后28 天仍依賴氧 氣[8]，并進(jìn)一步根據(jù)矯正胎齡36周時對氧氣的需求分為兩組：輕度BPD(無氧氣需求)，中/重度BPD(仍有氧氣需求)，目標(biāo)血氧飽和度設(shè)置在90%～95%；②NEC診斷基于臨床癥狀及影像學(xué)檢查(腸腔積氣、門靜脈積氣及氣腹等)；③新生兒敗血癥根據(jù)《兒科學(xué)(第9版)》進(jìn)行臨床診斷及確診[9]；④IVH及PDA根據(jù)專業(yè)新生兒B超醫(yī)師診斷；⑤ROP由眼科醫(yī)師進(jìn)行眼底檢查確診。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般狀況比較

我院NICU 2013年1月至2018年12月共收治超低出生體重兒及超早產(chǎn)兒57例，其中11例因各種原因放棄治療，3例患兒臨床死亡，1例患兒住院期間未進(jìn)行輸血治療。因此，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，共納入42例為研究對象。42例患兒胎齡為25+4～31+6周，出生體重為630～ 1 130g，其中早期輸血組19例(45.24%)，晚期輸血組23例(54.76%)。早期輸血組出生體重較晚期輸血組低(t = 2.04，P ＜0.05)，但兩組患兒在性別、孕周、1分鐘Apgar評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)，見表1；兩組患兒母親在分娩方式、胎膜早破、孕期糖尿病、孕期高血壓等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)，見表2。

表1 兩組患兒臨床特征對比[,n(%)]Table 1 Comparison of clinical features of the infants between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患兒臨床特征對比[,n(%)]Table 1 Comparison of clinical features of the infants between the two groups[,n(%)]

注：Apgar 評分表示為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）。

指標(biāo) 早期輸血組(n=19) 晚期輸血組(n=23) t/χ2/Z P出生體重(g) 869.00±20.00 938.00±25.00 2.04 0.04胎齡(周) 28.71±0.56 28.59 ± 0.49 0.16 0.99性別 0.10 0.76男9(47.37) 12(52.17)10(52.63) 11(47.83)1 分鐘Apgar 評分 9(5) 7(4) 1.51 0.13女

表2 兩組患兒母親臨床特征的比較[n(%)]Table 2 Comparison of clinical features of the mothers of the infants between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患兒輸血前臨床特征比較

早期輸血組首次輸血中位時間為10 天，平均(10.26±0.71)天，晚期輸血組首次輸血中位時間為16天，平均(16.77±0.55)天。兩組患兒在表面活性物質(zhì)給予次數(shù)、機(jī)械通氣≥1周及用氧時間＞28天方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。早期輸血組輸血前呼吸暫停發(fā)生的比例、血紅蛋白及Hct均明顯高于晚期輸血組(均P＜0.05)，且早期輸血組住院時間明顯長于晚期輸血組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒輸血前的臨床特征比較[,n(%)]Table 3 Comparison of clinical features of the infants before blood transfusion between the two groups[,n(%)]

表3 兩組患兒輸血前的臨床特征比較[,n(%)]Table 3 Comparison of clinical features of the infants before blood transfusion between the two groups[,n(%)]

注：*Fisher 精確概率法。

指標(biāo) 早期輸血組(n=19) 晚期輸血組(n=23) t / χ2 P首次輸血時間(天) 10.26±0.71 16.77±0.55 7.31 0.00使用表面活性物質(zhì)次數(shù)(次) 1.10±0.18 1.31±0.17 0.82 0.42機(jī)械通氣≥1 周* 7(36.80) 2(8.70) 0.06用氧時間＞28 天* 16(84.20) 15(65.20) 0.29輸血前血紅蛋白(g/L) 98.63±2.41 89.83±2.53 2.48 0.02輸血前Hct(%) 31.91±0.92 28.69±0.66 2.91 0.01呼吸暫停 13(68.40) 7(30.40) 6.02 0.01住院時間(天) 66.95±4.97 55.13±3.26 2.05 0.04

2.3 兩組患兒臨床并發(fā)癥比較

兩組患兒在新生兒敗血癥、IVH、PDA及NEC等并發(fā)癥方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)。早期輸血組ROP、BPD發(fā)生率均高于晚期輸血組(均P ＜ 0.05)，見表4。

表4 兩組患兒并發(fā)癥的比較[n(%)]Table 4 Comparison of complications of the infants after blood transfusion between the two groups[n(%)]

3 討論

3.1 早/晚期輸血患兒一般情況分析

隨著NICU的成立及醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高，以往在出生時就失去治療機(jī)會的超低出生體重兒(出生體重＜1 000g)及超早產(chǎn)兒(孕周＜28周)的生存率已明顯增高，如何提高其生存質(zhì)量已成為醫(yī)護(hù)人員及家屬更為關(guān)注的問題。各種原因引起的貧血已成為影響這組人群生存質(zhì)量的重要因素之一。有大量文獻(xiàn)報道，早產(chǎn)兒輸血不僅與患兒死亡率密切相關(guān)，而且與BPD、ROP、NEC及IVH等并發(fā)癥的發(fā)生有密切 關(guān)系[2-4]，這些研究主要關(guān)注極低出生體重兒，但是對于挑戰(zhàn)人類生存極限的超低出生體重兒及孕周超低的超早產(chǎn)兒輸血相關(guān)危險因素仍未見研究報道。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，早期輸血可能提高該人群臨床相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，因此，本研究主要關(guān)注這一特殊群體的輸血相關(guān)并發(fā)癥，為進(jìn)一步提高其生存質(zhì)量提供理論依據(jù)。

研究報道，早產(chǎn)兒胎齡及體重越小，貧血發(fā)生時間越早，貧血程度越重[10]。在徐春彩等[11]對極低出生體重兒的研究中，輸血組患兒的胎齡及體重明顯低于非輸血組，隨著胎齡及體重的增加，輸血風(fēng)險呈下降趨勢。在本研究中，兩組患兒胎齡、性別及1分鐘Apgar評分比較無明顯差別，但早期輸血組體重較晚期輸血組偏低，提示體重越小，其早期輸血的發(fā)生率越高，與以上研究報道相符。其原因可能是由于機(jī)械通氣[12]及醫(yī)源性失血[13]等，例如，對于體重1 000g的早產(chǎn)兒來說，抽取6～7mL血液進(jìn)行檢驗(yàn)，相當(dāng)于全身血量的8%，可見醫(yī)源性失血對早產(chǎn)兒的嚴(yán)重影響。除了患兒因素外，我們還關(guān)注了孕母相關(guān)高危因素(如孕母分娩方式、胎膜早破、孕期糖尿病、孕期高血壓)，結(jié)果顯示患兒早/晚期輸血與以上孕母高危因素并無明顯相關(guān)性。

3.2 早/晚期輸血患兒臨床特征及并發(fā)癥比較

本研究中，我們首先比較了兩組患兒輸血前Hct及血紅蛋白，發(fā)現(xiàn)早期輸血組兩個指標(biāo)均高于晚期輸血組，且早期輸血組輸血前發(fā)生呼吸暫停的患兒比例明顯高于晚期輸血組，其原因可能是對于超低出生體重兒及超早產(chǎn)兒來說，出生時肺部解剖及生理功能尚未發(fā)育成熟，肺泡表面活性物質(zhì)不足導(dǎo)致肺功能異常，并引起缺氧及酸中毒等，而血紅蛋白的主要功能是運(yùn)輸氧氣，因此，患兒早期可能需要更多的血紅蛋白以緩解患兒呼吸暫停等相關(guān)缺氧癥狀。此外，早期輸血組住院時間明顯長于晚期輸血組，這可能與其體重較小、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較高等綜合因素有關(guān)。接著，我們重點(diǎn)比較了兩組患兒臨床相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，結(jié)果提示與晚期輸血組相比，早期輸血組BPD及ROP的發(fā)生率均明顯增高。輸血與BPD的相關(guān)性研究已有很多的報道，其發(fā)生原因主要為輸注的紅細(xì)胞釋放血紅素后，產(chǎn)生的鐵可促進(jìn)自由基的產(chǎn)生、感染及肺纖維 化[14]，血紅素通過血紅素氧化酶(heme oxygenase, HO)的作用轉(zhuǎn)變成鐵、一氧化碳及膽紅素。在正常情況下，HO活性產(chǎn)物對機(jī)體是有利的，但是過高的HO產(chǎn)物對機(jī)體是有害的。輸血也可以通過急性炎性反應(yīng)對肺部造成損傷，這一損傷使患兒撤離呼吸機(jī)困難，并增加長期的氧氣需求。持續(xù)的肺部炎癥增加BPD的風(fēng)險，包括可以降低肺修復(fù)能力，抑制肺泡化進(jìn)程及正常的血管發(fā)育。有研究顯示，在早產(chǎn)兒，輸血相關(guān)性免疫調(diào)節(jié)與炎癥因子產(chǎn)生及輸血后內(nèi)皮細(xì)胞的免疫激活 有關(guān)[15]。在我們的研究中，我們首次研究了早期輸血和晚期輸血與BPD的相關(guān)性，觀察到在首次輸血時間偏早的患兒其BPD的發(fā)生率更高(P ＜0.05)，這可能是由于在生命早期早產(chǎn)兒肺部最易受損，而這一原因，可能是由于紅細(xì)胞破壞引起的鐵負(fù)荷及炎癥因子的大量產(chǎn)生引起的[16]。此外，以往的研究發(fā)現(xiàn)，輸血與ROP的發(fā)生有密切關(guān)系。Wang等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，在超低出生體重兒中，生后30天內(nèi)輸血的次數(shù)與后期ROP的發(fā)生有密切的關(guān)系，其機(jī)制可能是氧化應(yīng)激損傷。我們的研究亦發(fā)現(xiàn)早期輸血組ROP的發(fā)生較晚期輸血組明顯升高(P＜0.05)，與文獻(xiàn)報道一致。

研究顯示，早產(chǎn)兒輸血可增加NEC的風(fēng)險[17]。輸血后48小時內(nèi)NEC的發(fā)生率明顯提高，這可能是輸血使氧合改變及腸系膜血流紊亂引起的。然而，Wallenstein等[18]回顧分析了2 889例早產(chǎn)兒中414例極低出生體重兒輸血與NEC的相關(guān)性，卻得出相反的結(jié)論。在我們的研究中，早期輸血組NEC的發(fā)生率較晚期輸血組稍高，但這種改變并無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。總之，由于本研究中納入的病例數(shù)偏少，且部分病例由于各種原因自動出院而失訪，因此，仍需要進(jìn)一步收集臨床病例進(jìn)行大樣本的研究。

3.3 合理制定輸血策略預(yù)防輸血相關(guān)并發(fā)癥

雖然輸注紅細(xì)胞是目前改善中、重度貧血的主要方法，但是由于輸血可顯著增加早產(chǎn)兒輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是早期輸血與早產(chǎn)兒的BPD、ROP等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，因此，預(yù)防貧血、減少輸血更應(yīng)當(dāng)引起重視。研究發(fā)現(xiàn)，超低出生體重兒及超早產(chǎn)兒貧血的主要原因是醫(yī)源性失血及早產(chǎn)兒貧血。醫(yī)源性失血可以通過床旁無創(chuàng)血?dú)夥治觥⒂杏媱澋刂贫ú裳獣r間表及延遲臍帶結(jié)扎等方法來改善[19]，而且早期使用促紅細(xì)胞生成素不僅可以減少輸血的次數(shù)，也可減少BPD的發(fā)生率[20]。此外，及時補(bǔ)充鐵劑及使用更嚴(yán)格的輸血指南也是減少輸血可行的方法[6]。總之，嚴(yán)格掌握輸血指征，減少早期輸血及輸血次數(shù)，可有效減少超低出生體重兒及超早產(chǎn)兒的輸血相關(guān)并發(fā)癥，有效提高生命質(zhì)量。