妊娠期糖尿病患者血清Chemerin 的變化及與胰島素抵抗的關系

李蕊珊，歐陽春梅，張志珊，吳雪琴，符青松

(深圳市龍崗中心醫院婦產科，廣東 深圳 518116)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)近年來已經成為妊娠期女性的一種常見并發癥，可引起孕婦代謝功能紊亂，顯著增加妊娠期高血壓疾病的發生風險，并可能導致羊水過多、子宮收縮乏力、早產等，影響新生兒的身體健康[1-2]。GDM發病機制極為復雜，具體病因目前尚不清楚，但一般認為與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)有關。隨著對本病發病機制研究的深入，目前發現脂肪細胞及其分泌的脂肪細胞因子與胰島素抵抗的發生關系密切[3]。趨化素(Chemerin)作為一種近期被發現的脂肪細胞因子可以發揮多方面的作用，涉及脂肪細胞的分化成熟、免疫應答、脂質代謝、炎癥反應等，且與多種炎癥疾病和代謝疾病如糖尿病、心血管疾病等的發生有關[4]。有研究認為Chemerin與GDM的發生關系密切[5]，但是具體作用機制及二者的關系報道結論不一。本研究對比了血清Chemerin水平在GDM孕婦和正常妊娠孕婦的差異，同時對GDM患者血清Chemerin與胰島素抵抗的相關性進行了分析，以探索GDM的發病機制，并為GDM的臨床防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇深圳市龍崗中心醫院婦產科于2018年1月至2018年12月期間收治的50例GDM患者為研究對象，將其納入觀察組。納入標準：①單胎妊娠；②符合GDM的相關診斷標準：即孕婦在妊娠24～28周時進行糖尿病篩查，顯示結果陽性，再進行75g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)檢查，其結果符合以下指標中的2項：空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后1h血糖(1 hour plasma glucose, 1hPG)分別≥5.6mmol/L、≥ 10.3mmol/L，餐后2h 血糖(2 hour plasma glucose, 2hPG)、餐后3h血糖(3 hour plasma glucose, 3hPG) 分別≥8.6mmol/L、≥6.7mmol/L；③孕期唐氏篩查和三維超聲未發現明顯異常；④知情自愿參與本研究。排除標準：①合并嚴重心、肺及肝、腎等重要臟器疾病患者；②妊娠前合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病(亢進或減退等)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤。隨機選擇同期50例血糖篩查或OGTT正常孕婦納入對照組，兩組孕婦基線資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦基線資料的比較()Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women ()

表1 兩組孕婦基線資料的比較()Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women ()

組別 例數 年齡(歲) 孕前BMI(kg/m2) 孕周(周) 孕次(次) 產次(次)觀察組 50 27.84±4.55 23.43±1.86 35.37±2.35 1.43±0.25 0.54±0.25對照組 50 27.21±4.38 22.82±2.23 35.16±2.99 1.56±0.62 0.48±0.19 t 0.705 1.485 0.391 1.375 1.351 P 0.482 0.141 0.697 0.172 0.180

1.2 研究方法

兩組孕婦均于入組次日抽取清晨空腹肘靜脈血5mL，以2 500rpm速度離心10min，將血清分離并將其置于-20℃條件下待測。采用全自動生化分析儀測定血脂水平，主要包括甘油三酯(triglyceride, TG)及總膽固醇(total cholesterol, TC)，以及FPG水平；空腹胰島素(fasting insulin, FINS)采用放射免疫法進行檢測，根據以下公式計算胰島素抵抗指數[homeostasis model assessment, HOMA-IR = FIN(mU/L)×FPG(mmol/L) /22.5]；同時采用ELLSA法測定Chemerin水平(試劑盒購自美國Millipore公司)。詢問孕婦孕前體重，計算出孕前體重指數(body mass index, BMI) = 體重(kg)/身高(m2)。

1.3 觀察指標

比較兩組孕婦TG、TC、FPG、HOMA-IR及Chemerin水平的差異，并分析GDM患者血清Chemerin水平與HOMA-IR之間的關系。

1.4 統計學方法

使用SPSS 19.0統計學軟件，兩樣本均數的比較采用t 檢驗進行，指標間的關系使用Pearson簡單相關分析，均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦相關檢驗指標的比較

觀察組患者TG、TC、FPG、HOMA-IR及Chemerin水平均顯著高于對照組(均P＜0.05)，見表2。

2.2 GDM 患者血清Chemerin 與HOMA-IR 相關性分析

相關性統計分析顯示 GDM患者血清Chemerin水平與HOMA-IR呈顯著正相關(r = 0.454，P＜0.05)。

表2 兩組孕婦相關檢驗指標的比較()Table 2 Comparison of relevant testing indicators of pregnant women between the two groups ()

表2 兩組孕婦相關檢驗指標的比較()Table 2 Comparison of relevant testing indicators of pregnant women between the two groups ()

組別 例數 TG(mmol/L) TC(mmol/L) FPG(mmol/L) HOMA-IR Chemerin(ng/L)觀察組 50 2.98±0.51 6.23±1.57 5.39±1.27 3.68±1.19 196.96±52.52對照組 50 1.56±0.59 4.21±1.44 4.48±0.94 2.94±0.82 165.14±47.36 t 12.875 6.762 4.073 3.621 3.182 P 0.000 0.000 0.000 0.001 0.002

3 討論

3.1 妊娠期糖尿病與胰島素抵抗

妊娠期糖尿病是首次發生或者發現于妊娠期的糖耐量異常性疾病，是妊娠期女性常見并發癥之一。目前GDM在我國的發生率約為1%～5%[6]，且近年來的發病率逐漸升高。本病最常見的表現除孕婦血糖升高外，還可伴有不同程度的代謝功能紊亂，如不能及時進行有效的診斷和治療，患者發生妊娠期高血壓疾病、羊水過多、子宮收縮乏力、早產等并發癥的風險增加，并可能影響新生兒的健康[7]。此外，有研究認為GDM患者產后遠期糖尿病的患病風險性也顯著增加[8]。因此，臨床上也一直在探索GDM的發生機制、危險因素及有效的干預措施。GDM的發病機制十分復雜并涉及多種危險因素，雖然進行了大量的臨床和基礎研究，但是尚未完全闡明。國內外研究顯示IR在GDM的發生、發展中發揮著重要的作用[9]。IR是指各種原因引起的胰島素促進機體(包括肌肉、肝臟及脂肪組織等)攝取和葡萄糖利用的能力明顯下降，即一定的胰島素濃度不能引起相應的生物反應[10]。妊娠期間機體內分泌的變化泌乳素、瘦素、孕酮、雌二醇等均具有不同的對抗胰島素的作用，因而妊娠期機體出現不同程度的胰島素抵抗；而隨著妊娠中晚期的到來，機體對胰島素的需求量明顯增加，而其敏感性卻進一步下降，當機體不能分泌足夠胰島素對胰島素相對不足的狀態來進行代償時即可導致GDM的發生[11]。本研究結果發現GDM組的FPG、HOMA-IR均高于對照組(P ＜0.05)，這表明GDM孕婦存在IR，同時也證實了IR可能是導致GDM的重要發病機制。

3.2 妊娠期糖尿病與趨化素

近年來，脂肪細胞及其分泌的脂肪細胞因子(如瘦素、腫瘤壞死因子、脂聯素、內脂素等)在IR和糖尿病發病過程中的作用越來越受到臨床關注[12]。女性一生中脂肪積聚最快的時期即為妊娠期體重增加的階段，脂肪細胞因子的合成和分泌量隨著胎盤的不斷生長以及母體內脂肪量的增多均出現增高。Chemerin是新近發現的脂肪細胞因子，也稱作視黃酸受體反應蛋白2或者他扎羅汀誘導基因2。Chemerin是G蛋白偶聯受體的配體，廣泛存在于人體的組織器官如脂肪組織、肝臟、肺、胰腺、卵巢、腎上腺、胎盤、皮膚等[13]。國內有研究指出，肥胖、胰島素抵抗均可引起循環中Chemerin濃度的明顯升高[14-15]。由于Chemerin被認為與肥胖密切相關，這可能是Chemerin參與GDM發病的作用途徑之一。Matthew等[16]研究發現，血清Chemerin水平在肥胖/糖尿病小鼠明顯升高，注入外源性Chemerin可降低血清胰島素水平，且進一步使糖耐量受損加劇。Chemerin 具有促進脂解的作用，進而會引起血液中TG 水平升高，誘導內皮細胞出現胰島素抵抗。Chemerin在GDM中的具體作用機制并不明確[17]，且相關的報道也不多，研究結論也并不一致。本研究發現觀察組患者TC、TG均明顯高于對照組，差異有顯著性 (P ＜0.05)。說明了GDM患者普遍存在脂代謝紊亂；此外，觀察組血清Chemerin明顯高于對照組，差異有顯著性(P＜0.05)；GDM患者的血清Chemerin水平與HOMAIR有正相關性，而IR是GDM的重要發病機制，因而也說明Chemerin可能參與了GDM的發病。

綜上所述，血清Chemerin在妊娠期糖尿病患者明顯增高，且與胰島素抵抗具有相關性，這可能是妊娠期糖尿病發病的重要機制。下一步臨床上有望通過監測孕婦血清Chemerin濃度的變化，及時了解胰島素抵抗情況，進而早期發現GDM并進行干預，改善母嬰結局。