基于數據挖掘探討盧雯平教授治療三陰性乳腺癌用藥經驗＊

崔永佳，左 曦，盧雯平

（中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科 北京 100053）

三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）是指雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor,PR）、人表皮生長因子2受體（Human epidermal growth factor 2 receptor，Her-2）均未表達的一類乳腺癌，約占所有乳腺癌12%-17%[1]，具有發病年輕化、侵襲性高、復發轉移風險高、總生存期短的特點[2,3]。目前，由于TNBC 缺少分子靶點，對內分泌或者靶向治療不敏感，化療是較為推薦的TNBC治療手段，以紫杉類、蒽環類、鉑類藥多用[4]，但完成放化療的TNBC 患者無標準的維持治療方案，處于臨床治療的“空檔期”。目前，卡培他濱在TNBC 維持治療中研究較多，但患者對其耐受性較差[5,6]。而中醫藥可提高3 年無病生存率、改善放化療副作用且無不良反應，盧雯平等[7]的一項前瞻性隊列研究顯示，中藥治療可改善TNBC 的3 年無病生存率及放化療引起的化療腦、麻木等。本研究依托于中醫藥對三陰性乳腺癌患者術后復發轉移的干預研究（D161100005116005）課題，該課題納入 2016 年 12 月-2017 年 6 月完成西醫規范化治療的TNBC 患者，隨訪3 年，其中復發轉移10例，3年無病生存率為90.74%。盧雯平教授，名老中醫傳承博士后，主任醫師，博士生導師，師從樸炳奎、孫桂芝教授，從事中醫/中西醫結合腫瘤臨床工作20 余年，以樸老、孫老的核心學術經驗為指導，在乳腺癌的臨床治療中取得較好的效果。為更好總結盧雯平教授治療TNBC臨床用藥經驗，使得臨床治療TNBC專病有專方，提高衛生經濟學效益，本研究運用中國中醫科學院中醫藥信息研究所研發的“古今醫案云平臺V2.2.2”對該課題組未復發轉移患者初次就診用藥進行客觀統計分析，在最大限度保留臨床TNBC 原始治療數據之時，同時避免主觀誤差，客觀分析其用藥規律，總結核心處方及辨治思路，以期更好地指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 數據來源

2016年6月-2017年12月期間就診于中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科門診的TNBC患者。

1.2 診斷標準

TNBC 診斷標準參考《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019版）》[8]，包括：浸潤癌的大小、組織學類型、組織學分級、有無脈管侵犯、有無合并原位癌、病灶切緣情況、淋巴結轉移情況；免疫組化診斷標準參考《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南（2015 版）》[9]和《人表皮生長因子受體2 陽性乳腺癌臨床診療專家共識（2016版）》[10]：ER/PR 陰性：在陽性、陰性對照染色良好下，存在＜1%的腫瘤細胞核呈現不同程度染色或完全無染色；Her-2陰性：IHC（+）或IHC（-）；HER-2/CEP17 比值 ＜ 2.0 且平均HER-2 拷貝數/細胞＜4.0。

1.3 納入標準與排除標準

納入標準：①年齡18-75歲的女性患者；②有明確病理診斷Ⅱ-Ⅲ期的TNBC，且經西醫規范化治療完成放化療的患者；③隨訪3年未復發轉移患者的醫案；④醫案數據完整，包括一般資料、基本病情、治療經過、主訴、癥狀、辨證、處方、劑量等。

排除標準：①重復醫案；②合并有嚴重器官衰竭患者醫案；③復診患者的醫案。

1.4 數據錄入與核對

將符合納入標準的醫案信息完整錄入古今醫案云平臺V2.2.2，建立“三陰性乳腺癌”標準化數據庫，所有錄入信息由雙人核對，確保數據的準確性。

1.5 中藥名稱規范

在“三陰性乳腺癌”數據庫中，通過古今醫案云平臺V2.2.2 中“執行標準化”對處方藥物進行規范，根據2020 年版《中華人民共和國藥典》[11]，對中藥名稱進行統一規范化處理，如“炙黃芪”規范為“黃芪”，“炒白術”規范為“白術”，“炙南星”規范為“制天南星”等。

1.6 數據分析

采用“古今醫案云平臺V2.2.2”中的數據分析與挖掘模塊，對TNBC 處方數據進行挖掘，主要對中藥使用頻次、四氣五味及歸經、藥物關聯、聚類分析、核心處方等方面挖掘分析，從而實現分析以頻次、四氣五味、歸經、藥物關聯等為主的顯性規律，總結盧雯平教授治TNBC 基本思路隱形規律，為指導臨床治療、中藥配伍提供相關依據。

表1 患者一般資料

表2 患者體質分布情況

2 結果

2.1 一般資料

共納入108例初診患者處方，均為女性患者，年齡范圍26-72歲，平均（47.05±9.09）歲，分析乳腺癌家族史、腫瘤大小、組織學分級、脈管瘤栓、淋巴結轉移、Ki-67表達、臨床分期、體質分布情況（表1、表2）。

2.2 用藥頻次統計

對108 首處方藥物利用“數據挖掘分析-用藥-頻次統計”模塊，分析高頻藥物，結果顯示，治療TNBC 共涉及中藥161 味，頻次共計2208 次，頻次按照從高到低排名前15位中藥依次為黃芪、白花蛇舌草、桔梗、山慈菇、白術、皂角刺、青皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、全蝎、麥冬、陳皮、莪術、丹參，統計頻次＞20的中藥共有33味（表3）。

表3 治療TNBC高頻藥物（頻次 ＞20）

2.3 四氣五味與歸經

對108 首處方藥物利用“數據挖掘分析-用藥-中藥屬性”模塊，分析四氣五味及歸經，結果顯示，四氣以溫性最多，頻次為585次，其次是平、寒、微寒、微溫、涼，頻次分別為 529 次、356 次、261 次、157 次、151 次；五味以甘味最多，頻次為1033次，其次為苦、辛、微苦、咸、微辛、酸，頻次分別為 967 次、756 次、96 次、89 次、88 次、70 次；歸經以肝經最多，頻次為 1052 次，其次為肺、脾、胃、心、腎經，頻次分別為 768 次、696 次、612次、513次、397次（圖1-3）。

2.4 關聯規則分析

對108 首處方利用“數據挖掘分析-用藥-關聯分析”模塊，分析常用藥對，設置支持度、置信度分別為0.2、0.8，支持度表示同時出現A 和B 藥物占所有藥物的比例，置信度表示包含A 藥物中同時包含B 藥物的比例，提升度表示包含A 藥物中同時包含B 藥物的比例與包含B 藥物的比例的比值，反映了A 藥物與B 藥物的相關性，提升度＞1且越高表明相關性越高，選擇共同出現頻次＞50（表4）。

圖1 108首處方四氣雷達圖

圖2 108首處方五味雷達圖

圖3 108首處方歸經雷達圖

圖4 前8味中藥聚類分析

圖5 161味中藥治療TNBC核心藥物網絡

2.5 聚類分析

對前8 味高頻藥物利用“數據挖掘分析-多維分析-聚類分析”模塊分析，分析高頻用藥潛在分類，結合中醫腫瘤知識，認為聚為2 類較為合適，聚1 類藥物較多，又可分為兩組，a 組有皂角刺，山慈菇，桔梗，白花蛇舌草，b 組有黃芪，白術；聚2 類：青皮，川芎（圖4）。

2.6 復雜網絡分析

對108 首處方，161 味中藥利用“數據挖掘分析-多維分析-復雜網絡分析”分析，設置邊權重＞80，提取治療TNBC 核心藥物，得到核心處方，由黃芪、白術、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草、桔梗、麥冬、青皮、陳皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、全蝎13 味中藥組成該處方（圖5）。

3 討論

TNBC 屬“乳巖”“乳石癰”等范疇，病之本在虛，當責肝脾腎，病之標在痰、瘀、毒。陳實功《外科正宗》言“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經絡痞，聚結成核，故生乳巖”。《外科大成》中記載“乳頭屬厥陰肝經，乳房屬足陽明胃經”。肝主疏泄，調暢氣血，調和脾胃升降，脾主運化，主統血，以升為順，共主水谷津液疏布及氣血化生運行。生理相依，病理相及，郁怒傷肝，肝失條達，氣血瘀滯，反而克脾，思慮傷脾，脾失健運，水谷不能化津反聚為痰，痰隨氣走，流竄經絡，痰瘀阻絡，結聚成核，日久化毒，痰、瘀、毒互結，發為乳巖。

表4 藥物關聯分析

3.1 用藥規律分析

3.1.1 肝脾腎同調，心肺者并安

盧雯平認為肝脾腎功能失調是TNBC 發生、發展的重要病機，其中醫治療應當從肝脾腎三臟調節，辨其虛實標本，同時以蒽環類和紫杉類為基礎的化療對心臟造成一定損傷，TNBC 易發生肺、腦轉移[2]故在TNBC 維持治療階段應當肝脾腎同調，心肺者并安。本研究中高頻用藥中有黃芪、桔梗、白術、青皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、陳皮、莪術、丹參、麥冬等，歸經統計分析顯示，排名前6 位依次為肝、肺、脾、胃、心、腎。可知，盧教授臨床治療TNBC 擅用黃芪、白術益氣健脾，配陳皮以理氣，張錫純認為“欲治肝者，原當升脾降胃，培養中宮，俾中宮氣化敦厚，聽肝木之自理”，3藥合用復脾升胃降，脾氣升，胃氣降，氣機升降之樞紐有序，既化生氣血，以養肝體，又復中焦氣之升降，肝氣暢達。炒酸棗仁、川芎、青皮、枸杞子、莪術，入肝腎經，肝體陰而用陽，調氣活血以疏肝，滋補肝腎以柔肝，肝之陰陽并調，諸藥配合以疏肝健脾益腎。除此之外，還用桔梗、丹參、麥冬，宣肺潤肺，活血養心，在疏肝健脾益腎基礎上，兼顧心肺腦，顧護未受邪之地。

3.1.2 重用甘溫以補虛，散結解毒以治標

盧雯平教授認為，TNBC 不同于其他類型乳腺癌，本虛程度更重，扶正祛邪，更應側重于扶正，兼顧祛邪。本研究四氣五味統計分析中，氣味排名第1 分別為溫、甘，甘溫益氣以補虛，并且在聚類分析中，聚1類顯示黃芪、白術補益正氣為基，且擅用甘溫之炙黃芪、炒白術，最大劑量達60 g、50 g，《景岳全書》言“黃芪，味甘氣平，氣味俱輕，升多降少，陽中微陰。生者微涼，可治癰疽。蜜炙性溫，能補虛損”，“白術，味甘辛，氣溫，氣味俱厚，可升可降，陽中有陰，氣中有血。其性溫燥，故能益氣和中，補陽生血，暖胃消谷，益津液，長肌肉，助精神，實脾胃，止嘔逆，補勞倦”。炙黃芪、炒白術相須為用，脾胃虛以補之，氣血虛以化之，以補諸虛之不足。

在重用甘溫補虛之時，并用散結解毒之品以治標，扶正不助邪，祛邪不傷正。TNBC 具有高度侵襲性、易發生肝肺腦轉移等特點，中醫認為邪毒所致，盧雯平教授認為在扶正的同時，應用小劑量清熱解毒化痰之品，既可祛毒，又不傷及正氣，相輔相成。聚1 類中尚用皂角刺，山慈菇，白花蛇舌草之品，散結解毒，伍以桔梗宣肺化痰，聚2 類中用青皮，川芎行氣疏肝，以助散結之力。關聯分析中發現潛在藥對，多以清熱解毒，化痰散結為主，常用藥對山慈菇-桔梗、白花蛇舌草-桔梗、黃芪-白花蛇舌草、白花蛇舌草-山慈菇、黃芪-桔梗、山慈菇-皂角刺。

3.2 核心處方及治病思路

經復雜網絡分析得出核心處方由黃芪、白術、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草、桔梗、麥冬、青皮、陳皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、全蝎13 味中藥組成。以甘、溫之炙黃芪、炒白術健脾，在補益之時，不忘祛邪，以山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草清熱、解毒、散結，以麥冬、青皮、陳皮、桔梗宣肺、潤肺、祛痰，川芎、枸杞子、炒酸棗仁養陰安神、活血疏肝，全蝎入腦祛痰通絡，諸藥配伍，肝脾腎同調，痰瘀毒并治，心肺者并安，和其陰陽。若患者失眠、多夢者，常用炒酸棗仁、知母、川芎養陰安神，若術后患肢腫脹，常用桑枝、雞血藤、桂枝活血消腫，若化療傷及氣血，常用阿膠、鹿角膠、龜甲膠補益氣血，若化療后惡心嘔吐，常用竹茹、橘皮、法半夏和胃降逆止嘔，若見患者潮熱、盜汗、情緒波動大，常用生地、浮小麥、白芍養陰斂汗。對于處方超過24 味中藥的患者，盧教授常常囑咐其2天服用一副中藥，以免祛邪太過，傷及正氣。

該處方體現了盧雯平教授治療TNBC 基本思路，以“虛、痰、瘀、毒”為基本病機，虛實并見，本虛見于正氣不足，脾腎虧虛，標實見于痰結、瘀血、癌毒，以“辨證-辨病-辨體質”為綱，以“定位-定性-發于機先”為目，扶正不助邪，祛邪不傷正。TNBC 患者經歷手術、放化療等治療之后，多面臨無證可辨，辨證不一等問題，故辨證多常常采取定位、定性、發于機先三步。定位、定性、發于機先三步是我們依據方藥中教授“辨證五步法”簡化而來[12,13]。定位即據臟腑經絡學說及疾病在機體所表現出特點確定乳腺癌的病位所在，盧雯平教授認為TNBC 的病位在肝脾腎，本研究中用藥頻率統計分析，臨床治療TNBC 多用黃芪、白術、川芎、枸杞子、炒酸棗仁等藥，疏肝健脾益腎。定性即對疾病本身的性質準確定性，以明確各病變的內在聯系。盧雯平教授認為虛痰瘀毒互結是腫瘤形成的基本病機，肝脾腎功能失調，肝氣郁結，氣滯血瘀，肝氣橫逆，脾虛濕蘊，日久生痰，痰瘀互結，化生癌毒。本研究統計用藥頻率，其中排名前20 位中，多用黃芪、白術、白花蛇舌草、皂角刺、山慈菇、桔梗、川芎、青皮等藥，以健脾益氣、清熱解毒、化痰散結為主。發于機先，即是某一臟腑未病之前適當予一定的干預以防止其病變。“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝，氣舍于其所生，死于其所不勝”，盧雯平教授認為某一臟器有病，必然影響到其他臟腑，因此，在治療時，不僅要考慮本臟腑，也要依據相生、相克、相乘、相侮的關系，考慮到相應的臟腑，此謂“發于機先”。TNBC 發生肺轉移的風險最高，用藥多用桔梗、麥冬等藥，且在歸經統計中顯示肺經排名第2，故多在復發轉移之前先調理肺的宣發肅降功能，以降低轉移風險。由定位、定性及發于機先三步，可知TNBC 病之本在肝脾腎功能失調，病之標在痰、瘀、毒，多易發生肺、肝、腦轉移，治病求本，亦兼顧發于機先，先安未受邪之地。辨病，結合現代西醫檢查，可以從其腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移等方面更精準地認識不同患者預后情況，辨別祛邪與扶正的偏重，指導中醫用藥。辨體質，體質乃是在先天遺傳基礎上后天影響所形成的固有特性，個人的體質不同，影響著機體對某些致病因子的易感性及疾病的發展預后。“邪氣傷人，多從稟體而化”，“人感受邪氣雖一，因其形藏不同，或從寒化，或從熱化，或從虛化，或從實化”，可見，即使感受同一邪氣，“形藏”不同，其疾病發展預后均不同。本研究中氣虛、氣郁質患者最多，與既往研究乳腺癌體質類型相符[14，15]，常用黃芪、白術、青皮、川芎、枸杞子等藥，補氣健脾、疏肝柔肝。在TNBC 維持治療期因證型尚未統一，不局限于證型，而是以辨病-辨體質為主，結合“定位-定性-發于機先”三步，調和陰陽，維持“土壤”（機體內環境）穩態，防止“種子”（癌細胞）復發轉移，從而提高TNBC患者3年無病生存率[16-18]。

4 結語

借助“古今醫案云平臺V2.2.2”對處方挖掘分析得出盧雯平教授治療TNBC 用藥特點，與專家討論，大體符合盧雯平教授治療TNBC 用藥規律，基本能體現其臨床治療思路。從客觀數據資料出發，挖掘用藥規律，總結治病經驗，可為臨床治療TNBC 提供一定參考。但由于本次納入病例數較少，且僅納入病理Ⅱ-Ⅲ期、西醫規范化治療后的TNBC 患者，僅是對盧雯平教授治療TNBC 經驗的初步探索，日后可在本研究基礎上進一步完善。