“兩階段三部曲”在結直腸癌輔助化療期的應用＊

閆韶花，許 云，孫凌云，張 彤，楊宇飛

（中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091）

2017 年的全球死因調查結果表明腫瘤是慢性非傳染性疾病中僅次于心腦血管疾病的第二殺手[1]。世界衛生組織癌癥研究機構發布的最新《全球癌癥報告》顯示，2018 年全球范圍內結直腸癌新增病例180萬，至少造成88 萬人死亡[2]。我國腫瘤登記的最新數據顯示，2015 年我國結直腸癌新診斷病例38.8 萬例、死亡病例18.7 萬例[3]，且呈逐年上升趨勢[4]。結直腸癌已成為重要的全球公共衛生問題。

有數據[5-7]顯示40%-50%的結直腸癌患者初診時為早中期，此時，優質的外科手術是治療的關鍵[8]。對于術后病理分期為II期（高危）/III期的患者，術后輔助化療有可能進一步提高獲益[9，10]。然而，化療的不良反應，尤其是3級及以上毒性反應，往往限制了化療的臨床應用。以CapeOX 方案（卡培他濱+奧沙利鉑）為例，其6個月的化療完成率僅為64%[11]，即有近1/3的III期結直腸癌患者不能按時順利完成既定的化療方案。

在我國，中醫/中西醫結合防治結直腸癌已經歷了較長的時間。2009年1月中華中醫藥學會發布了我國第一部中醫腫瘤臨床診療技術規范—《腫瘤中醫診療指南》，提出大腸癌的治療分早、中、晚期三階段治療，益氣溫陽、養陰生津、清熱解毒、祛濕化瘀為總的治療原則。由于臨床適用性較差，該指南并未得到廣泛的認可和推廣應用[12]。究其原因，結直腸癌的現代治療手段——手術、化療±放療、靶向治療等對結直腸癌的自然病程和病理特性產生了重要的影響。因此，中醫/中西醫結合防治結直腸癌必須結合現代醫學的治療方案。

1 兩階段三部曲的提出

目前結直腸癌術后輔助化療以CapeOX 方案和5-Fu+甲酰四氫葉酸+奧沙利鉑（FOLFOX）方案為主，不良反應主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，中性粒細胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現，及乏力、外周神經感覺毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎等。其中胃腸道反應、骨髓抑制的發生率更高、影響最為顯著，前者集中表現在化療第1周，后者主要表現在化療第2-3周。

《素問·五常政大論》曰：“大毒治病，十去其六”?！爸胁〖粗埂笔侵嗅t的重要原則，楊師明確指出：細胞毒性藥物為大毒藥物，協同化療的中醫藥以扶正為主，切忌攻伐、祛邪之品，以免更傷正氣。

2 兩階段三部曲

2.1 健脾和胃——六君安胃湯

惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應是CapeOX 方案的常見不良反應[13，14]。根據美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的臨床實踐指南，中度致吐風險的化療方案可選擇5羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑、地塞米松、神經激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑等作為防治藥物。然而對大部分患者而言，以上方案僅可預防化療引起的嘔吐，對惡心則無效[15，16]。即使加入奧氮平[17]仍未能有效控制惡心、嘔吐的的發生。且5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松、NK-1 受體拮抗劑、奧氮平，可能帶來頭痛、乏力、便秘、煩躁、焦慮、抑郁等多種不良反應[18-20]，嚴重影響患者的生活質量和治療依從性。此外，聯合用藥導致藥物的安全性受到考驗[20]。

楊師臨證觀察，輔助化療后第1 周內患者出現惡心、嘔吐、腹瀉，舌像表現為舌淡白、齒痕和苔白膩為主的變化，中醫表現出以脾虛、脾胃不和為主的證候表現，與國內其他學者的觀點一致[21-23]。此系化療藥物損傷中焦脾胃所致。

脾位居中焦，主斡旋一身氣機，“脾主升清、胃主降濁”，脾胃受損則升降失司?！端貑枴り庩枒蟠笳摗罚骸扒鍤庠谙聞t生飧泄，濁氣在上則生月真脹。”胃氣不能通降，逆而上沖，則惡心、嘔吐；“清陽出上竅”，脾氣不升，反流注下焦，則頭目昏沉、乏力、腹瀉。其治療當以健脾和胃為主。方選六君安胃湯，具體組成為：太子參、白術、茯苓、炙甘草、姜半夏、陳皮等。此方系四君子湯化裁而來。四君子湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，原方由人參、炙甘草、茯苓、白術4味藥組成，且每味藥物都性質溫和，有君子之風，故名“四君子湯”。書中載其功能“治榮衛氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之。”用于“脾胃氣虛證”。在此基礎上，合用姜半夏、陳皮。半夏，《神農本草經》載其“主傷寒……下氣……咳逆腸鳴”，其味辛，走而不守，辛以散痞，有利于消散因脾虛而蘊聚的痰濕；姜半夏，為半夏的炮制品，以生姜煎湯加白磯與半夏共煮而得，可增強半夏的降逆止嘔之效，為止嘔之要藥；生姜首載于《名醫別錄》，指其“味辛性溫”、主“咳逆上氣”，其中的“上氣”即包含胃氣上逆之意，可用于胃氣不降所致的嘔吐、呃逆等，后世稱其為“嘔家圣藥”?！秱s病論》中的止嘔名方小半夏湯，即為半夏、生姜同用。陳皮，《本草綱目》載其“療嘔噦反胃嘈雜，時吐清水，痰痞咳瘧，大便閉塞……”，“其治百病，總取其理氣燥濕之功。同補藥則補，同瀉藥則瀉，同升藥則升，同降藥則降?！迸c半夏、茯苓、甘草又組成燥濕化痰之名方——二陳湯?！捌樯抵础?，脾虛則易生痰濕，痰濕既成，又易困阻脾胃，使得脾虛與痰濕膠著難化。此處，二陳湯有“未病先防”之意，與“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”有異曲同工之妙。

此外，楊師更是將“治未病”思想融入將息法中，要求第一階段的健脾和胃中藥于化療藥前1 天進藥，以防患于未然。

2.2 健脾益腎——芪菟二至湯

化療藥物的血液毒性，即骨髓抑制，是化療期間的另一類常見的不良反應，多發生在化療第2-3周，主要表現為中性粒細胞減少、血小板減少、及貧血等[24，25]。3 級及以上的骨髓抑制，有可能導致化療延期，更嚴重的可能發展為發熱性中性粒細胞減少（febrile neutropenia，FN）、出血等，甚至造成患者死亡[24,26]。

NCCN 指南規定化療前可對患者進行FN 風險評估，對于高、中風險者可選擇粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）提前預防；已發生FN 者，可選擇G-CSF 作為治療措施?；煂е碌难“鍦p少，根據《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019 版）》[27]建議選擇促血小板生長因子，如重組人白細胞介素11（recombinant human interleukin-11，rh IL-11）、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rh TPO）、促血小板生成素受體激動劑等，嚴重的需輸注血小板。G-CSF等有帶來獲益[28-31]的同時也有可能產生一些不良反應，嚴重的甚至影響患者的生命安全[27]。

中性粒細胞減少、血小板減少、貧血均系現代醫學的診斷，中醫無相關記載。中醫認為造血與骨髓密不可分?！端貑枴ば魑鍤狻罚骸澳I主骨生髓”?！吨T病源候論·虛勞病諸候》：“腎藏精，精者，血之所成也?！薄捌⒅鬟\化”。《景岳全書》：“血者水谷之精也……生化于脾”，提示脾為一身氣血生化之源；故脾腎兩臟是防治骨髓抑制的關鍵環節[32-34]。針對骨髓抑制，楊師自擬芪菟二至湯，以健脾補腎。方由二至丸合當歸補血湯加減而來。具體方藥組成為：生黃芪、當歸、補骨脂、菟絲子、女貞子、墨旱蓮等。

二至丸出自明《扶壽精方》，因女貞子“冬至日采”、墨旱蓮“夏至日采”，故名二至丸。冬至一陽升，夏至一陰生，于此二時采得藥物，得四季初生之陰陽，對于補益“先天之本”的腎臟，有獨特之妙處。女貞子，《神農本草經》云：“補中，安五臟，養精神，除百疾?！薄侗静菥V目》稱其為“上品無毒妙藥”。旱蓮草，始載于《唐本草》，李時珍認為旱蓮草“烏髭發，益腎陰”。清代汪昂《醫方集解》載其“補腰膝，壯筋骨，強陰腎，烏髭發”。現代一般認為二至丸功能補益肝腎、滋陰止血。

當歸補血湯，始載于《內外傷辨惑論》，是中醫補氣生血的經典名方，亦可用于血虛發熱。《神農本草經》將芪列為上品，原文載：“味甘微溫。主癰疽久敗瘡，排膿止痛，大風癩疾，五痔鼠瘺，補虛，小兒百病。其色黃、味甘入脾，為健脾益氣、補虛之要藥?！睆堉倬霸凇督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治第六》中論述：“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之?！秉S芪補虛之效可見一斑。張錫純《醫學衷中參西錄》中認為其“補氣之功最優，故推為補藥之長”。當歸的補血功效記載見于《日華子本草》：“治一切風，一切血，補一切勞，破惡血，養新血及主癥癖?！睆堝a純《醫學衷中參西錄》載其“為生血、活血之主藥，而又能宣通氣分，使氣血各有所歸，故名當歸”。兩藥合用，組成當歸補血湯。方以當歸命名，實則原方黃芪用量5 倍于當歸，是《景岳全書》中“有形之血不能速生，無形之氣所當急固”思想的真實寫照，對于血脫、氣隨血脫等有很好的作用?；煂е碌墓撬枰种?，雖不似急性失血，實質仍然為短時間內的造血細胞的大量耗損，與急性失血同樣兇險，故用當歸補血湯以益氣生血。

補骨脂、菟絲子均為植物的果實，可用于補腎。菟絲子始載于《神農本草經》：“味辛平。主續絕傷，補不足，益氣力，肥健?！薄端貑枴づK氣法時論》：“腎苦燥，急食辛以潤之。”腎陰、腎精不足，當以味辛之品宣通四氣，元陽少火徐徐而生，蘊含“陽中求陰”之意，是補腎填精之上品。補骨脂，又名破故紙，味苦、辛，性溫，歸腎、脾經，用藥歷史已有千余年，《開寶本草》論述其功能：“主五勞七傷，風虛冷，骨髓傷敗，腎冷精流及婦人血氣墮胎，”是補腎益髓、溫脾補虛的要藥。名中醫李可將補骨脂、菟絲子、仙靈脾、枸杞子組成“腎四味”，稱其“潤而不燥、滋而不膩”[35]。補骨脂、菟絲子均可入脾、腎經，補脾腎養血而不滋膩礙胃，味辛性溫，而無動血之虞，對于化療期間脾腎皆損傷的情況，大有裨益。

楊師師從我國中西醫結合血液病大家周靄祥教授，周老臨證善用女貞子、墨旱蓮升高血小板，補骨脂、菟絲子升高白細胞。該觀點與很多學者的觀點不謀而合[36-38]，并且相關基礎實驗中對該觀點的科學性進行了驗證[39]。楊師繼承周老的經驗，將血液病的臨床經驗化用到腫瘤化療所致的骨髓抑制的治療中，取得了良好的療效。基于文獻的大數據研究[40，41]也支持黃芪、當歸、女貞子、補骨脂等在白細胞減少癥的重要作用。

2.3 辛涼解表——感冒方

化療期間患者多體虛易感，容易感受觸冒外來邪氣，而出現鼻塞、流涕、咳嗽、發熱等外感癥狀。楊師總結大量病例信息，結合現代飲食習慣及氣候因素特點，提出化療期間的外感以溫熱之邪為主；即使感風寒之邪，也迅速入里化熱。故當治以辛涼解表、清熱解毒。方選銀翹白虎湯或桑菊飲，臨證根據患者的兼夾癥狀進行加減化裁。

《素問·遺篇刺法論》提到：“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！睂τ诨熁颊叨裕坏└行埃p則出現外感癥狀，使患者的生活質量雪上加霜；部分患者需要住院治療，從而影響化療方案的執行、增加治療費用；重則出現全身性反應，甚至危及生命。故應遵循“預防為主、防大于治”的原則。感邪早期即應引起重視，注意休息、清淡飲食、辯證用藥，早期截斷病情，防止傳變。同時，外感期間，“急則治標”，針對化療毒性的扶正藥物六君安胃湯和芪菟二至湯均需停藥，以免閉門留寇。

3 健脾補腎序貫療法的創新點與優勢

1987 年Quintiliani 等[42]第一次提出抗微生物藥物序貫療法（sequential therapy）的概念：靜脈注射抗生素（住院患者）序貫口服抗生素（出院后），在保證療效的基礎上，降低了醫療費用，并且減少了醫院感染的風險。在臨床得到了廣泛的應用。

楊師基于對結直腸癌輔助化療方案的深刻認識及對胃腸道反應及骨髓抑制出現時機的精準把握，提出以健脾和胃（第1 階段）序貫健脾益腎（第2 階段）的健脾補腎序貫方案，其中六君安胃方藥物皆性平和、偏性不著，“治中焦如衡，非平不安”，可復中焦脾胃功能；于每次化療前1天開始服用，體現了中醫“治未病”的理念；芪菟二至方，以補腎為主，兼以健脾，滋陰養血而不滋膩礙胃。二方皆組方精妙、用藥簡單、劑量輕靈，印證了中醫簡、廉、便、驗的特性。同時，又是中醫精準治療的1個成功范例。

“兩階段三部曲”理論提出后，楊師團隊回顧性分析2003 年3 月至2016 年2 月楊師門診的相關病例，發現其緩解化療所致不良反應的有效率達87.5%。2018年楊宇飛教授承擔國家科技部“中醫藥現代化研究”重點專項“健脾補腎序貫方對結腸癌輔助化療協同作用及機制研究”，設計樣本量為400例的雙盲、隨機、對照臨床研究，客觀評價健脾補腎序貫方的臨床療效，將為健脾補腎序貫方協同化療的臨床應用及推廣提供更高級別的循證醫學證據。