高通量透析器用于尿毒癥繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者對鈣磷代謝狀態(tài)和預(yù)后的影響*

楊 娜 楊永林 王 燕 劉明亮*

尿毒癥(慢性腎衰竭)為各種腎臟病引起腎臟功能漸進(jìn)性不可逆性減退，直至功能喪失出現(xiàn)的一系列癥狀和代謝紊亂所致的臨床綜合征，而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是尿毒癥患者重要并發(fā)癥，可引起骨骼病變，為心血管事件及死亡的重要預(yù)測因子[1]。尿毒癥并發(fā)SHPT腎臟排磷減少致高血磷，此外腸道鈣吸收減少引起低血鈣，因此控制血磷、改善血鈣水平為早期治療SHPT的主要目標(biāo)[2]。尿毒癥患者采用常規(guī)低通量透析治療時(shí)，難以清除體內(nèi)大分子毒素及毒素與蛋白質(zhì)的結(jié)合物，因此改變透析策略、增加透析器膜孔徑已成為血液透析行業(yè)人士共識(shí)[3]。高通量透析器采用人工合成膜、孔徑大、通透性高以及對溶質(zhì)吸附能力強(qiáng)，同普通血液透析相比高通量透析器對大分子毒素清除率高，高通量血液透析可降低約38%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究旨在對比分析高通量透析器對尿毒癥伴SHPT患者鈣磷代謝等的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2019年8月商洛市中心醫(yī)院收治的92例尿毒癥繼發(fā)SHPT患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組中男性26例，女性20例；年齡24～63歲，平均年齡(43.18±4.45)歲；透析時(shí)間0.6～4.5年，平均時(shí)間(2.61±0.34)年；其中原發(fā)病慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病12例，高血壓腎病8例，多囊腎6例。對照組中男性24例，女性22例；年齡26～62歲，平均年齡(43.29±4.40)歲；透析時(shí)間0.7～4.3年，平均時(shí)間(2.58±0.32)年；其中原發(fā)病慢性腎小球腎炎19例，糖尿病腎病13例，高血壓腎病7例，多囊腎7例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者對本研究內(nèi)容知情，并簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受維持性血液透析治療＞3個(gè)月，有高磷血癥(透析前血磷＞1.78 mmol/L)；②診斷為SHPT，免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone，iPTH)＞70 ng/L；③近3個(gè)月無出血史或輸血史。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染、心力衰竭、外傷、腫瘤等并發(fā)癥者；②嚴(yán)重營養(yǎng)不良、治療依從性差不愿參與本研究者；③高功能腺瘤或甲狀腺癌等原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者。

1.3 儀器與試劑

采用4008B型透析機(jī)(德國費(fèi)森尤斯公司)；AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)；F6型低通量透析器(德國費(fèi)森尤斯公司)；F60型高通量透析器(德國費(fèi)森尤斯公司)。骨型磷酸酶試劑(北京中生金域診斷科技有限公司)；所用電化學(xué)發(fā)光試劑e601購自豪夫麥·羅氏公司。

1.4 治療方法

(1)兩組均采用費(fèi)森尤斯透析機(jī)進(jìn)行透析，透析液均為標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽，鈣含量1.5 mmol/L，流量500 ml/min，首劑量60～80 IU/kg，最大劑量至5000 IU，無追加，透析頻率為3次/周，4 h/次。

(2)觀察組應(yīng)用F60型高通量透析器，透析膜面積1.3 m2，超濾系數(shù)40 ml/(h超濾系數(shù)4)，透析器均為一次性，不重復(fù)應(yīng)用，透析期間予以低分子肝素鈣抗凝，研究過程中不調(diào)整維生素D3及磷結(jié)合劑的用量。

(3)對照組應(yīng)用F6型低通量透析器，透析膜面積1.3 m2，超濾系數(shù)5.5 ml/(h超濾系數(shù)5)。

兩組均連續(xù)治療12周。

1.5 觀察與評價(jià)指標(biāo)

(1)于透析前、透析后6個(gè)月分別抽取患者晨空腹靜脈血3～5 ml，檢測其血鈣、血磷，計(jì)算鈣磷乘積，評估鈣磷代謝狀態(tài)，測定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)評估腎功能，并測定堿性磷酸酶(AKP)、骨型AKP，血鈣及血磷，AKP應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測定，骨型AKP應(yīng)用骨型磷酸酶試劑以免疫金標(biāo)法進(jìn)行測定。

(2)依據(jù)腎功能測定結(jié)果計(jì)算透析充分性指標(biāo)尿素氮清除分?jǐn)?shù)(KT/V)、尿素氮下降率(URR)，KT/V=-ln(R-0.03)+(4-3.5R)×Uf/W，R=透析后BUN水平/透析前BUN水平，Uf/W為透析超濾量與透析后體質(zhì)量之比，URR=100×(1-Ct/C0)，Ct為透析后尿素水平，C0為透析前尿素水平，以放射免疫法測定免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素(iPTH)。

(3)采用調(diào)查健康狀況的生活質(zhì)量評價(jià)簡式-36(short form-36，SF-36)量表評估透析后生活質(zhì)量，該量表含36個(gè)條目，分為軀體功能、軀體功能所致工作與生活角色受限、軀體疼痛、總體健康狀況、情感、情感所致工作與生活角色受限以及社會(huì)功能和心理健康8項(xiàng)，每項(xiàng)按3級(jí)計(jì)分，后將其轉(zhuǎn)換為0～100分，得分越高生活質(zhì)量越好。

(4)對比分析兩組不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采取x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及配對樣本t檢驗(yàn)，兩組iPTH比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析及LSD-t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組鈣磷代謝水平比較

兩組透析前的血鈣、血磷和鈣磷乘積水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.426，t=0.239，t=0.654；P＞0.05)；觀察組透析后血鈣高于對照組，而血磷水平低于對照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.153，t=10.800；P＜0.05)，兩組鈣磷乘積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.277，P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組腎功能變化比較

兩組透析前后Scr、BUN比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。透析后觀察組AKP、骨型AKP水平下降(t=0.505，P＞0.05；t=3.908，P＜0.05)，而對照組AKP、骨型AKP有上升趨勢，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.525，t=3.071；P＜0.05)，且觀察組透析后AKP、骨型AKP均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.169，t=4.929；P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組透析充分性指標(biāo)及iPTH改善效果比較

(1)兩組透析6周和12周后，透析充分性指標(biāo)KT/V、URR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.661，t=0.331，t=0.132，t=0.473；P＞0.05)，見表3。

表1 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者鈣磷代謝水平比較()

表1 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者鈣磷代謝水平比較()

注：表中SHPT為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

表2 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者腎功能變化()

表2 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者腎功能變化()

注：表中SHPT為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；Scr為血肌酐；BUN為尿素氮；AKP為堿性磷酸酶

表3 兩組透析充分性指標(biāo)比較

(2)觀察組透析后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月iPTH低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.827，t=7.006，t=3.875；P＜0.05)，見表4。

2.4 兩組SF-36評分比較

透析后6個(gè)月，觀察組SF-36各項(xiàng)評分均高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.221，t=13.108，t=7.913，t=9.380，t=9.661，t=10.430，t=18.745，t=2.373；P＜0.05)，見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.86%，低于對照組的15.21%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.383，P＜0.05)，見表6。

3 討論

SHPT為慢性腎臟病的重要并發(fā)癥，其可引起骨骼病變增加，為心血管事件與死亡的重要預(yù)測因子，改善血磷水平是治療早期SHPT的核心，也是治療終末期SHPT的重要舉措[5-6]。美國全國腎臟病基金會(huì)的腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(K/DOQI)[7]推薦慢性腎衰竭患者每日磷攝入量≤800～1000 mg，但透析患者常對營養(yǎng)要求較高，蛋白質(zhì)攝入量多而導(dǎo)致磷攝入過量，因而難以在營養(yǎng)需求及磷攝入間達(dá)到合理取舍。高通量透析[8]為80年代中期發(fā)展起來的新型血液凈化模式，隨人工合成膜的快速發(fā)展，高通量濾器依據(jù)彌散、對流及吸附原理提高了透析效率，相比于低通量透析可清除更多的血磷及iPTH等中和大分子毒素[9-10]。

高血磷與低血鈣經(jīng)負(fù)反饋機(jī)制促進(jìn)PTH分泌，也能直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增殖，因而高血磷為導(dǎo)致尿毒癥繼發(fā)SHPT的主要原因，SHPT又可加速骨鹽溶解而釋放更多鈣、磷，從而加重高磷、低鈣血癥，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂的惡性循環(huán)[11]。本研究顯示，觀察組透析后血鈣高于對照組，而血磷水平低于對照組，兩組鈣磷乘積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組透析后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月iPTH較對照組低，表明高通量透析用于尿毒癥繼發(fā)SHPT患者可較好改善其鈣磷代謝水平，糾正iPTH代謝紊亂，與李利英等[12]的報(bào)道結(jié)果相似。兩組平均血鈣均在正常范圍(2.14～2.40 mmol/L)，提示高通量透析與非普通量透析在降低血鈣方面的效果均較好。此外，因鈣離子為小分子物質(zhì)，可自由通過透析膜，透析過程中血鈣水平變化主要與透析膜兩側(cè)鈣離子濃度梯度有關(guān)，在透析膜孔徑大者中透析膜兩側(cè)鈣離子濃度梯度可能更高，因此高通量透析器對鈣水平的改善效果更佳[13]。血磷pH值約為7.4，無機(jī)磷以HPO4-∶H2PO4=4∶1形式存在，肌酐的相對分子質(zhì)量為113.1×103，因而磷的清除模型曾被認(rèn)為是水溶性的小分子毒素，這表明血磷接近于中分子毒素，透析時(shí)磷經(jīng)透析膜速度小于小分子物質(zhì)如Scr、BUN，而超濾系數(shù)高的高通量透析器膜孔徑相對較大，因此對分子量大的磷清除效果較好，從而較好改善SHPT癥狀[14]。兩組透析前后Scr、BUN比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明高通量透析器與常規(guī)透析器相比，在對小分子物質(zhì)清除率上有同等效果，因而對Scr、BUN清除效果無明顯差異，均可維持腎功能的穩(wěn)定性。

表4 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者iPTH改善效果比較(ng/L，)

表4 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者iPTH改善效果比較(ng/L，)

注：表中SHPT為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；iPTH為免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素

表5 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者SF-36評分比較()

表5 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者SF-36評分比較()

注：表中SHPT為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

表6 兩組尿毒癥繼發(fā)SHPT患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

AKP主要來自肝臟及骨骼，血中AKP水平反映的是骨病變或肝臟膽管的病變，血中檢測的AKP水平為一個(gè)總水平，而骨型AKP才能真實(shí)反映成骨細(xì)胞活性。本研究觀察組透析后AKP、骨型AKP水平下降，而對照組AKP、骨型AKP水平有升高趨勢，且觀察組透析后AKP、骨型AKP水平均低于對照組，與陳彬[15]的研究結(jié)果基本一致，表明高動(dòng)力性骨病患者的成骨細(xì)胞水平增高通常也伴隨著破骨細(xì)胞水平升高，是常規(guī)透析器透析時(shí)引起高磷血癥的重要原因[16]。高通量血液透析與常規(guī)透析的透析充分性無明顯差異，提示兩種透析方式對于小分子物質(zhì)的清除能力相當(dāng)[17-18]。

本研究中，透析后6個(gè)月觀察組SF-36各項(xiàng)評分均高于對照組，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低，表明高通量透析器的應(yīng)用可積極有效改善尿毒癥合并SHPT患者的生活質(zhì)量，減輕透析相關(guān)不良反應(yīng)，與王美鳳[19]的研究論點(diǎn)一致。高通量透析作為高效血液凈化技術(shù)，所用透析器孔徑較大，通透性好，對溶質(zhì)吸附力較強(qiáng)，能有效清除大分子毒素，因此，透析效果滿意，尤其對于磷的清除效果高通量透析優(yōu)于低通量血液透析，出現(xiàn)這種情況可能是因?yàn)榱自谌梭w中不同部位存在不同形式[20]。然而，高通量透析時(shí)對水質(zhì)要求高，且有感染、反超等風(fēng)險(xiǎn)。此外，高通量透析器較常規(guī)透析器費(fèi)用高，在使用前仍需充分了解患者家庭經(jīng)濟(jì)狀況，積極做好與患者的溝通工作，在透析中也需嚴(yán)格遵循各項(xiàng)技術(shù)操作規(guī)范，保證透析用水與透析液質(zhì)量，提高透析安全性[21]。

4 結(jié)論

高通量透析用于尿毒癥合并SHPT中可有效糾正其鈣磷代謝紊亂，改善iPTH水平和生活質(zhì)量，且不影響透析充分性，保證腎功能穩(wěn)定，并可減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。