表現為羊水過多、單臍動脈的14q31.2q32.33微重復胎兒1 例報道

潘璐，劉艷秋，陸清，周吉會

（江西省婦幼保健院產前診斷中心，南昌330006）

14q31.2q32.33 微重復綜合征屬于罕見的染色體微重復綜合征，該重復片段22.95Mb，因此可表現為染色體的常見臨床表型，如智力障礙、先天畸形、生長發育遲緩及異常面容等,我們 診斷1 例，現報告如下。

1 臨床資料

孕婦,30 歲，G2P1A1，曾生育一正常男孩，本次妊娠因孕24+2 周在江西省婦幼保健院行常規四維超聲篩查提示胎兒羊水指數251cm、 臍動脈一根、球拍狀胎盤。 夫妻非近親婚配，體格及智力發育正常。 此次自然受孕，孕期無毒物及藥物等不良接觸史。 夫妻倆來我科優生遺傳門診進行遺傳咨詢，建議產前診斷進行遺傳學分析，孕28 周時在簽署知情同意書后行介入性產前診斷-臍帶血穿刺術， 抽取臍帶血3ml 行胎兒染色體核型分析及胎兒染色體微陣列檢測 （均由本院產前診斷中心實驗室完成）。常規方法制備染色體G 顯帶標本行染色體核型分析，核型結果為46，XN（圖1），并采用Affymetrix Cytoscan 750K （美國Affymetrix 公司） 芯片， 其包含約75 萬個探針位點。 按照Affymetrix 公司提供的標準化流程對胎兒臍血DNA 進行檢測，經酶切、連接、PCR 擴增、片段化、標記、芯片雜交、洗染、包埋等處理，由Affymetrix@Chromosome Analysis Suite 2.0(ChAS 2.0)軟件對芯片進行數據掃描和分析， 檢索UCSC、DECIPHER、DGV、ISCA 及OMIM 等數據庫對芯片實驗結果進行進一步的比對及致病性分析。 芯片分析結果提示胎兒14 號染色體q31.2q32.33 存在22.95Mb 的重復（圖2），在當前收錄的數據庫DGV 未覆蓋，包含126 個OMIM 基因，變異分類屬于致病性變異，胎兒父母行染色體微陣列檢測未發現該致病性變異。 臨床遺傳咨詢充分告知孕婦及其家屬的可能預后，孕婦最終選擇終止妊娠。

圖1 胎兒G 顯帶染色體核型分析

圖2 胎兒染色體微陣列分析結果框內為14q31.2q32.33 重復區域

2 討論

14q31.2q32.33 微重復綜合征屬于罕見的染色體微重復綜合征，該重復片段22.95Mb，因此可表現為染色體的常見臨床表型，如智力障礙、先天畸形、生長發育遲緩及異常面容等。 本例胎兒彩超表型為羊水過多、單臍動脈，羊水過多目前原因比較復雜，但與染色體異常、胎兒畸形如消化道畸形、額面部畸形、神經管缺陷有關系，另外羊水過多與妊娠期糖尿病有關，但該孕婦行OGTT 試驗未發現血糖異常。 正常胎兒臍帶含有2 條臍動脈和1 條臍靜脈，單臍動脈是指臍帶結構發生變異，只存在1條臍動脈，在約65%的受累胎兒中，單臍動脈是一個單獨存在的表現， 其余受累胎兒會伴發結構性和/或染色體異常、子宮內生長受限，結構性異常通常累及多個器官[1,2]，最常受累的為心臟、胃腸道及中樞神經系統[3,4]。

14q31.2q32.33 微重復片段包含多個基因，有學者研究了其中的部分基因與疾病的關系， 取得很大進展。位于14q31.2q32.33 的Galc 基因與鼻咽癌發生有相關性，它是一種管家基因[5]，Galc 轉錄后出核膜，在細胞質中翻譯成GALC，又稱為半乳糖（基）神經酰胺酶。 研究發現，GALC 具有抑制凋亡抑制作用， 其在細胞內蓄積可以促使細胞粘附減少，抑制細胞凋亡，促進細胞增殖和遷移并延長壽命， 進而導致鼻咽癌形成， 因此14q31.2q32.33的微重復，導致單倍計量增加，罹患鼻咽癌的風險增加。 位于14q31.3 的SPATA7 基因，包含12 個外顯子，編碼一個由599 個氨基酸組成的蛋白質。 研究顯示SPATA7 基因在人體組織中廣泛表達，尤其是在視網膜、睪丸中高表達[6]，因此該基因功能改變導致視網膜的相關疾病如先天性的黑曚（LAC），2009 年Rui Chen 報道SPATA7 是LAC 致病基因家族的一個成員，SPATA7 突變可導致LCA 和視網膜色素變性（RP）兩種不同的視網膜病變[7]，其主要臨床表型特點為早期發生嚴重的視網膜萎縮和視功[6]。 另外針對睪丸組織生精細胞中SPATA7 蛋白的研究提示SPATA7 可能在細胞減數分裂前期參與核染色質的準備[8]，因此SPATA7 基因的過度表達可導致生殖功能異常。 Carlucci 等研究發現位于14q32.2 的PTPN21 基因在膀胱癌組織中過表達， 并且參與膀胱癌細胞的生長和遷移過程，PTPN21 的表達水平與膀胱癌的分級和侵襲潛能成正相關[9]。 另一項PTPN21 基因高表達的報道是在胃非霍奇金B 細胞淋巴瘤研究中， 該研究發現PTPN21 基因增強STAT5 活性的作用[10]。 因此當PTPN21 基因重復或者過度表達引起磷酸酶活性的增強， 可能會增加膀胱癌及非霍奇金B 細胞淋巴瘤患病風險。

染色體微陣列分析技術是一種全新的分子核型分析技術，能夠檢出100kb 以下的CNVs（拷貝數變異），除了能檢出非整倍體異常，還能檢測染色體核型分析無法發現的低水平CNVs、雜合性缺失等拷貝數正常的染色體異常， 進一步檢測出染色體微缺失或者微重復所涉及的基因、 發生位置及片段大小[11,12]。研究指出，通過染色體微陣列分析技術檢測，先天性多發畸形、認知障礙性疾病、孤獨癥患兒的病因檢出率提高15%-20%[13]。 該技術已經成為臨床上行產前診斷的一線檢測方法[14]，特別是針對胎兒彩超異常、 超聲發現有軟指標異常時。 常規G 顯帶技術檢出的異常率為15%-40%，對于染色體微缺失、 微重復漏診率高達60%-85%[15]。那么染色體微陣列分析技術（CMA）就是一個很好的完善和補充， 它可以在整個基因組水平上進行拷貝數分析，具有高分辨率、高通量、高敏感性、快速準確、易于自動化等優點。 隨著彩超醫生技術水平地不斷提升， 越來越多的胎兒異常在宮內被發現， 關于染色體微陣列技術在超聲檢查提示異常胎兒的應用越來越多， 極大提高了超聲檢查提示異常胎兒中檢測染色體微缺失或者微重復綜合征水平[16]。因此染色體微陣列分析技術在產前診斷中的地位顯得越來越重要， 由此避免了因染色體異常導致的嚴重缺陷的胎兒出生， 避免了給家庭帶來沉重的經濟及心理負擔， 這也是出生缺陷防控策略的二級預防措施。 該胎兒在14 號染色體q31.2q32.33 存在22.95Mb 重復， 其父母染色體微陣列檢測未見異常，為新發突變，因此若該夫婦再生育，患染色體異常風險不增加，但仍建議行產前診斷。