胎盤缺血性疾病早期篩查相關(guān)因素分析＊

李垚，周曉，杜善英

（1.江西省婦幼保健院產(chǎn)科，南昌330006；2.江西省黎川縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，黎川344600）

胎盤缺血性疾病(IPD）是指妊娠期持續(xù)性的胎盤缺血綜合征，包括子癇前期、胎盤早剝及胎兒宮內(nèi)生長受限。IPD 是導(dǎo)致母兒圍生期死亡的重要原因。 目前臨床上對IPD 的治療缺乏有效辦法，原因之一在于干預(yù)方案一般在臨床癥狀出現(xiàn)后進(jìn)行，而此時胎盤病理改變已經(jīng)形成、難以逆轉(zhuǎn)，如能在胎盤病理改變早期進(jìn)行診斷和干預(yù)， 則有希望改善妊娠結(jié)局。 因此，對IPD 進(jìn)行早期篩查是防治的關(guān)鍵。

目前有學(xué)者使用D-II 聚體[1]、sEng、平均動脈壓等指標(biāo)對IPD 的進(jìn)行早期預(yù)測， 但這些指標(biāo)特異性均不高。 本實驗擬從臨床特征入手， 聯(lián)合孕15-16 周時超聲指標(biāo)及血清學(xué)指標(biāo)，建立IPD 的多參數(shù)篩查模型，并對其預(yù)測價值進(jìn)行評估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年5 月-2018 年5 月于江西省婦幼保健院產(chǎn)檢的單胎孕婦416 例作為研究對象，孕婦年齡18-47 歲，平均年齡31 歲。 研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，孕婦簽署知情同意書后進(jìn)入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴染色體異常者；⑵不明原因流產(chǎn)者；⑶產(chǎn)前已診斷的內(nèi)科合并癥，如高血壓、糖尿病、慢性腎炎、甲狀腺疾病等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 子癇前期、胎盤早剝及胎兒宮內(nèi)生長受限診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》。子癇前期[2]指妊娠20 周后首次出現(xiàn)血壓≥140/90mmHg，伴24h 尿蛋白定量≥0.3g，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白( + ) 。 胎盤早剝[2]指妊娠20 周后正常位置的胎盤在胎兒娩出前， 部分或完全從子宮壁剝離。 胎兒生長受限[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)為新生兒出生體重低于同孕齡正常體重的第10 百分位數(shù)。

1.3 方法 研究對象建立圍產(chǎn)卡，記錄年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、是否吸煙、飲酒及既往妊娠IPD發(fā)生史等臨床特征。所有孕婦于孕15-16 周時行B超檢查， 采用美國Acuson128XP/10C 型彩色多普勒超聲儀（探頭頻率3.5MHz）經(jīng)腹行子宮動脈阻力指數(shù)（RI）檢測，取3 個以上質(zhì)量好、血流速度連續(xù)的多普勒波形，計算平均RI 值（檢查雙側(cè)取平均值）。同時留取孕婦肘靜脈血3ml，置于含EDTA 抗凝劑的試管，-80℃保存。 檢測前1d，置4℃冰箱緩慢融化。 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清胎盤生長因子（PLGF）水平，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒(武漢云克隆科技股份公司)說明書執(zhí)行。 追蹤患者妊娠結(jié)局， 排外失訪、 胎兒畸形及出現(xiàn)其他妊娠合并癥者，最終得到胎盤缺血性疾病43 例，納入IPD 組，正常妊娠孕婦221 例，納入對照組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 連續(xù)變量采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用頻數(shù)表示。 分類變量之間的比較采用卡方檢驗， 正態(tài)分布連續(xù)變量之間的比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布連續(xù)變量之間的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。 因?qū)嶒灁?shù)據(jù)可能受實驗儀器、檢測試劑及自身妊娠等多種因素的影響， 故將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為正常妊娠組中位數(shù)的倍數(shù)(multiple of median，MoM)， 即以RI MoM、PLGF MoM 作為檢驗變量。RI MoM 和PLGF MoM 為非正態(tài)分布， 結(jié)果用M(p25，p75)表示。 采用Logistic 回歸分析和受試者工作特征曲線(ROC) 評判各項指標(biāo)單獨或聯(lián)合應(yīng)用時的預(yù)測價值。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究隊列中IPD 發(fā)生情況 所有研究對象中，共獲得胎盤缺血性疾病43 例， 其中子癇前期27例，胎盤早剝3 例，胎兒生長受限8 例，子癇前期合并胎盤早剝2 例，子癇前期合并胎兒生長受限2例，子癇前期合并胎兒生長受限及胎盤早剝1 例，見表1。

2.2 IPD 組和對照組臨床相關(guān)因素比較 IPD 組和對照組臨床相關(guān)因素比較詳見表2。 其中，兩組孕婦在孕前BMI 及既往IPD 發(fā)生史方面存在差異（P<0.05），而在年齡、是否吸煙、飲酒、分娩次數(shù)方面差別不大（P>0.05）。

采用Logistic 回歸分析計算臨床特征中各項指標(biāo)對IPD 的預(yù)測效能， 得出既往IPD 發(fā)生史對預(yù)測IPD 的發(fā)生具有較大意義，見表3。

2.3 IPD 組和對照組超聲及血清學(xué)指標(biāo)的比較 在本實驗中，對照組RI 中位數(shù)為0.78，經(jīng)轉(zhuǎn)換得出對照組RI MoM 為1.00，25%、75%位數(shù)分別為0.82、1.18；IPD 組RI MoM 為1.15，25%、75%位數(shù)分別為1.00、1.39。 對照組PLGF 中位數(shù)為31.83pg/ml， 經(jīng)轉(zhuǎn)換得出對照組PLGF MoM 為1.00，25%、75%位數(shù)分別為0.72、1.23，IPD 組PLGF MoM 為0.91，25%、75%位數(shù)分別為0.60、1.13。 兩組相比，RI MoM 和PLGF MoM 均存在差異（P<0.05）。

表1 研究隊列中IPD 發(fā)生情況

表2 IPD 組和對照組臨床特征比較[n(%)]

表3 各臨床因素對IPD 的預(yù)測價值

表4 IPD 組和對照組超聲及血清學(xué)指標(biāo)的比較

2.4 3 種單項指標(biāo)預(yù)測IPD 效能比較 臨床危險因素、RI MoM 和PLGF MoM 單獨預(yù)測IPD 時，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.524、0.604 和0.697，見表4。 其中，F(xiàn)PR 為5%時，PLGF MoM 預(yù)測的靈敏度為23.33%，F(xiàn)PR 為10%時，PLGF MoM 靈敏度為32.58%，高于另外兩者。

表5 臨床危險因素、RI MoM、PLGF MoM 預(yù)測效能比較

2.5 3 者聯(lián)合預(yù)測IPD 效能 將臨床特征、RI MoM及PLGF MoM 聯(lián)合預(yù)測IPD 時，Logistic 回歸分析顯示， 對預(yù)測存在顯著意義的指標(biāo)是孕前BMI 和既往IPD 發(fā)生史（P<0.05）。預(yù)測模型AUC 為0.812（95%CI，0.748-0.876），F(xiàn)PR 為5%時，靈敏度為30.22%，F(xiàn)PR10%時，靈敏度為43.24%。

3 討論

胎盤是妊娠過程中的重要器官， 在整個妊娠過程中，營養(yǎng)、代謝、交換以及內(nèi)分泌等都是通過胎盤完成。 母胎交互是妊娠特有現(xiàn)象，胎盤的異常將導(dǎo)致一系列影響母兒預(yù)后的疾病。 近年來，有學(xué)者提出胎盤缺血性疾病[3]的概念，包括子癇前期、胎盤早剝和FGR3 種疾病，它們具有相似的臨床危險因素，前次妊娠出現(xiàn)其中任一種疾病時，再次妊娠發(fā)生3 種疾病中任何一種的風(fēng)險明顯增加，而且它們在胎盤組織病理及分子標(biāo)記物方面亦存在頗多一致。 因此推測，這3 種疾病可能存在共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)， 即妊娠早期子宮螺旋小動脈重鑄障礙，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力下降，進(jìn)而發(fā)生胎盤血供障礙， 胎盤表面滋養(yǎng)細(xì)胞過氧化應(yīng)激反應(yīng)激活[4]。 胎盤相關(guān)的疾病在母胎醫(yī)學(xué)中的重要性越來越受到重視，國際上提出了早期預(yù)警、監(jiān)測和預(yù)防的策略[5-7]。

國內(nèi)外文獻(xiàn)報道,初產(chǎn)婦、孕婦年齡小于18 歲或大于40 歲、吸煙、肥胖等是IPD 的臨床危險因素[8]，但單獨使用臨床危險因素預(yù)測IPD 時效能不高，需要尋找更有效的篩查指標(biāo)。

子宮動脈血流可以反應(yīng)子宮的血流灌注情況。對于正常孕婦而言，子宮動脈血流阻力從孕10周開始逐漸降低以保證血液供應(yīng)。 而IPD 患者滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力減弱，螺旋動脈重鑄不良，但僅限于蛻膜層，動脈肌層仍保持其肌纖維結(jié)構(gòu)，使得子宮胎盤循環(huán)處于高阻力,從而導(dǎo)致子宮動脈阻力增高[9]。 妊娠期胎盤成形一般從孕11 周開始,至孕16周結(jié)束,在此時間段內(nèi)測量子宮動脈阻力指數(shù)具有較大意義,對預(yù)測IPD 的發(fā)生有一定的價值[10]。

PLGF 最早于1991 年由Maglione 等從人的胎盤cDNA 文庫中分離純化而得。 PLGF 主要由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成， 可與位于滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的絡(luò)氨酸酶受體結(jié)合， 是一個對滋養(yǎng)層細(xì)胞功能有自分泌作用和對血管生長有旁分泌作用的蛋白[11]。 正常孕婦血清中PLGF 水平在孕5-15周時較低，孕15-26 周迅速增加，于孕28-30 周達(dá)到高峰。 PLGF 對滋養(yǎng)層細(xì)胞有獨特的調(diào)節(jié)作用，能夠促進(jìn)新生血管生成。當(dāng)胎盤形成缺陷時，PLGF水平顯著降低，因此可用于評估胎盤功能不全。

本課題試圖從臨床危險因素入手， 聯(lián)合超聲指標(biāo)及血清學(xué)指標(biāo)，建議孕期IPD 的篩查模型。 根據(jù)孕期子宮動脈阻力及血清PLGF 濃度的變化特點， 本試驗選擇于孕15-16 周間采集孕婦超聲及血清學(xué)指標(biāo)。 在本研究中，臨床危險因素、子宮動脈阻力指數(shù)及血清PLGF 濃度對預(yù)測胎盤缺血性疾病均存在一定意義，但預(yù)測效能均不高。 但將三者聯(lián)合時，則可以顯著提高診斷效能，且預(yù)測模型具有一定的準(zhǔn)確性。 孕15-16 周篩查出高風(fēng)險患者，對其進(jìn)行管理，及時給與小劑量阿司匹林或肝素[11]，對于改善妊娠結(jié)局具有積極 的意義。 這一結(jié)果也與2013 年RCOG 的《FGR 管理指南》[12]中推薦的高危孕婦自孕12-16 周開始服用小劑量阿司匹林一致。

但本研究樣本量有限， 為進(jìn)一步驗證該模型的篩查效能， 還需要更大樣本的前瞻性及序貫研究。