阿伐他汀對(duì)PCOS患者維生素D及相關(guān)代謝水平的影響研究

葉會(huì)聰 許雷來(lái)

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女較為常見的疾病，患病率高達(dá)15%～20%［1］，其與多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)［2］。有報(bào)道提示低水平25-羥基維生素D（25-OHD）是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［3］。PCOS患者大多數(shù)存在肥胖和胰島素抵抗（IR），進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)此類患者體內(nèi)常伴隨25-OHD的缺乏，經(jīng)過(guò)25-OHD的補(bǔ)充治療后能夠較大程度的改善肥胖及IR［4］。他汀類在心血管疾病中的運(yùn)用已經(jīng)得到肯定，目前也有較多研究提示其在PCOS患者中的運(yùn)用可以改善患者的糖脂代謝紊亂、高性激素血癥以及炎癥反應(yīng)［5］。在糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中已證實(shí)他汀類可通過(guò)改變體內(nèi)25-OHD水平從而達(dá)到治療疾病的目的［6-7］。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于他汀類治療PCOS是否通過(guò)25-OHD介導(dǎo)的研究甚少，本資料通過(guò)阿伐他汀治療PCOS患者，觀察患者體內(nèi)25-OHD的變化以及相關(guān)代謝指標(biāo)的改變來(lái)為治療PCOS具體機(jī)制提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月至2018年6月在本院婦產(chǎn)科就診的60例患者。采用電腦生成隨機(jī)數(shù)字表法并通過(guò)連續(xù)編號(hào)的不透明信封將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組各30例。觀察組平均年齡（26.4±1.3）歲，對(duì)照組平均年齡（28.5±1.7）歲，兩組患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.067＞0.05）。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合 PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（2）年齡 15～35歲女性；（3）近3個(gè)月來(lái)未改變生活習(xí)慣，包括飲食習(xí)慣以及體力活動(dòng)；（4）近3個(gè)月未服用維生素D、避孕藥、二甲雙胍等影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物；（5）簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠、哺乳期或近5年有流產(chǎn)病史者；（2）患有21-羥化酶缺陷癥者；（3）存在阿伐他汀禁忌證（嚴(yán)重的肝臟疾病、藥物過(guò)敏等）者；（4）患有糖尿病、高血脂癥、心血管疾病及惡性腫瘤等并發(fā)疾病者；（5）其他疾病所致高雄激素血癥者。

1.2 方法 對(duì)照組采用口服安慰劑（淀粉片）20mg/d，3個(gè)月，觀察組采用口服阿伐他汀20mg/d，3個(gè)月。兩組均在治療前后兩周內(nèi)采集血液標(biāo)本，依托本院檢驗(yàn)科，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定25-OHD，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清睪酮，乳膠免疫比濁法檢測(cè)超敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）；化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法檢測(cè)空腹胰島素，葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖，計(jì)算HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5；抽血后測(cè)凈身高、體重，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m）2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，阿伐他汀治療前后參數(shù)的變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)，各參數(shù)之間的比較以是否滿足方差齊性采用方差分析或秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組治療前后BMI、25-OHD、睪酮、hsCRP、HOMA-IR的變化 治療前觀察組（阿伐他汀組）與對(duì)照組（安慰劑組）比較，25-OHD、BMI、睪酮、hsCRP、HOMA-IR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療前后比較結(jié)果顯示，25-OHD較治療前升高，hsCRP、睪酮、HOMA-IR較治療前降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BMI治療前后無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.562）。對(duì)照組治療前后在25-OHD、BMI、睪酮、hsCRP、HOMA-IR方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后BMI、25-OHD、睪酮、hsCRP、HOMA-IR的變化（±s）

表1 兩組治療前后BMI、25-OHD、睪酮、hsCRP、HOMA-IR的變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

治療前 治療后觀察組（n=30） 25-OHD（ng/ml） 14.66±0.62 20.03±1.06*BMI（kg/m2） 30.67±0.94 28.11±0.58睪酮（ng/ml） 4.30±0.10 2.90±0.06*hsCRP（mg/L） 5.54±1.38 3.92±1.22*HOMA-IR 3.09±0.20 2.42±0.15*對(duì)照組（n=30） 25-OHD（ng/ml） 14.40±0.58 13.62±0.96 BMI（kg/m2） 29.58±1.11 29.36±0.96睪酮（ng/ml） 4.35±0.09 4.36±0.07 hsCRP（mg/L） 6.11±1.56 5.62±1.50 HOMA-IR 3.03±0.25 3.06±0.21

2.2 觀察組與對(duì)照組治療后25-OHD、BMI、睪酮、hsCRP、HOMA-IR組間比較 觀察組治療后組間比較結(jié)果采用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果為H=136.998，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示25-OHD與hsCRP、睪酮、HOMA-IR存在一定的相關(guān)性；對(duì)照組治療后組間比較結(jié)果采用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果為H=124.419，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本資料結(jié)果提示對(duì)于PCOS患者，3個(gè)月的阿伐他汀20mg/d治療能夠顯著提高患者體內(nèi)血清25-OHD水平，且有別于公認(rèn)的降脂作用，阿伐他汀與PCOS的胰島素抵抗、高雄激素血癥以及hsCRP具有一定的相關(guān)性。

25-OHD的降低導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）的加劇，繼發(fā)引起高胰島素血癥，結(jié)果刺激下丘腦或垂體促進(jìn)黃體生成素的分泌，增加雄激素的合成，與此同時(shí)抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，升高游離雄激素水平，最終引起高雄激素血癥的發(fā)生。C-反應(yīng)蛋白作為一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，貫穿于冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程，是冠心病的炎癥相關(guān)指標(biāo)。25-OHD存在于人體多種細(xì)胞，比如血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞及炎性細(xì)胞等。25-OHD在其中起到抗炎作用，通過(guò)VDR的作用，抑制炎癥因子的釋放，從而形成負(fù)反饋回路，減少血栓的形成。有研究顯示在急性冠脈綜合征中，血清25-OHD水平在急性冠脈綜合征的患者中明顯下降，且與CRP呈負(fù)相關(guān)［9］。本資料中，經(jīng)過(guò)阿伐他汀治療的患者，體內(nèi)25-OHD、睪酮、hsCRP、HOMA-IR均有顯著變化，且25-OHD與睪酮、hsCRP、HOMA-IR具有一定的相關(guān)性，提示PCOS患者高雄激素血癥、IR以及炎癥反應(yīng)有所改善。本資料中BMI在阿伐他汀治療前后并未發(fā)生顯著改變，可能與樣本量較少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量再次進(jìn)行研究。

綜上所述，阿伐他汀可改善PCOS患者高雄激素血癥、IR和減輕炎癥反應(yīng)，其遠(yuǎn)期效益可預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，具體機(jī)制可能與體內(nèi)25-OHD升高有關(guān)，但本資料結(jié)果仍為初步研究，需要擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步論證。