薯蕷丸對肝癌TACE術(shù)后免疫功能和血管生成的影響

陶玉 朱小區(qū)

肝動脈栓塞化療（TACE）是中晚期肝癌應(yīng)用最廣泛的治療方法之一，但術(shù)后腫瘤側(cè)支循環(huán)建立、免疫功能抑制和腫瘤生物學(xué)行為等因素制約治療的遠(yuǎn)期療效［1］。改善TACE術(shù)后免疫狀態(tài)和抑制腫瘤血管再生，是減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，協(xié)同TACE治療的關(guān)鍵。前期研究顯示，薯蕷丸及其組成藥物具有提高機(jī)體免疫功能和抑制肝癌細(xì)胞增殖等作用［2］，本資料擬進(jìn)一步觀察薯蕷丸對肝癌TACE術(shù)后免疫功能和血管生成的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》有關(guān)原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和TACE的適應(yīng)證［3］于2016年6月至2018年10月在本院腫瘤科住院患者69例，隨機(jī)分成治療組和對照組。其中治療組35例，男27例，女8例；年齡34～69歲，平均（51.2±14.5）歲。腫瘤臨床分期Ⅰ期9例、Ⅱ期15例、Ⅲ期11例；腫瘤長徑≤5cm 8例，5～10cm 22例，＞10cm 5例；腫瘤數(shù)目單發(fā)21例，多發(fā)14例。對照組34例，男24例，女10例；年齡27～64歲，平均（46.8±12.7）歲。腫瘤臨床分期Ⅰ期 9例，Ⅱ期16例，Ⅲ期 9例；腫瘤長徑≤5cm9例，5～10cm19例，＞10cm 6例；腫瘤數(shù)目單發(fā)20例，多發(fā)14例。兩組在性別、年齡、腫瘤臨床分期、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均行TACE治療，1～3個月重復(fù)治療1次，一般2～6次，術(shù)后常規(guī)對癥支持治療。治療組在TACE術(shù)后予以口服薯蕷丸顆粒1包/次，2次/d，1個月為1個療程，每次TACE術(shù)后服用＞1個療程；對照組口服多烯磷脂膠囊（賽諾菲制藥有限公司），2粒/次，3次/d，1個月為1個療程，每次TACE術(shù)后服用＞1個療程。薯蕷丸組成：薯蕷300g、當(dāng)歸100g、桂枝100g、神曲100g、熟地100g、豆黃卷100g、甘草100g、川芎60g、白芍60g、炒白術(shù)60g、麥門冬60g、杏仁60g、黨參70g、柴胡50g、桔梗50g、茯苓50g、阿膠70g、干姜30g、白斂20g、防風(fēng)60g、大棗30枚。由本院制劑室統(tǒng)一水煎后濃縮成顆粒，平均分裝成60包，冷藏保存。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄治療前、第1次TACE術(shù)后1個月（TACE1）和第2次TACE術(shù)后1個月（TACE2）外周血淋巴細(xì)胞亞群、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的變化，并記錄治療前和TACE2瘤體的變化。免疫功能檢測應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴亞群比例（CD3+、CD8+、CD4+和CD4+/CD8+）；VEGF采用免疫組化染色法測定。

1.4 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)［4］分為完全緩解（CR）：全部病灶消失，并維持4周；部分緩解（PR）：病灶腫塊縮小＞50%，并維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：腫塊縮?。?0%或者增加≤25%，并持續(xù)＞4周；疾病進(jìn)展（PD）：一個或者多個病灶增大＞25%。有效率=CR+PR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。兩組計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

2.2 兩組治療前后免疫功能變化 見表2。

表2 兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較（±s）

注：與同期對照組比較，*P＜0.05；#P＜0.05

組別 n 時間 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療組 37 治療前 61.13±5.19 28.65±1.77 27.53±2.13 1.13±0.18 TACE1 64.13±8.17 29.71±2.13* 27.13±2.21 1.48±0.33*TACE2 69.42±9.15# 32.59±1.96# 25.94±2.35 1.52±0.37#對照組 35 治療前 63.94±6.73 27.15±1.93 28.17±2.09 0.98±0.18 TACE1 62.82±6.94 25.84±2.12 29.15±2.23 1.07±0.21 TACE2 59.12±5.75 25.23±2.34 27.26±1.98 0.96±011

2.3 兩組治療前后VEGF比較 見表3。

表3 兩組治療前后VEGF比較［pg/ml，（±s）］

表3 兩組治療前后VEGF比較［pg/ml，（±s）］

注：與同期對照組比較，*P＜0.05

組別 n 治療前 TACE1 TACE2治療組 36 609.7±95.72 573.2±92.73 342.6±62.84*對照組 35 596.3±102.5 587.3±97.5 602.7±105.3

3 討論

機(jī)體的免疫功能改變和血管再生是TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在機(jī)體抗腫瘤免疫中起重要作用，其可以敏感反應(yīng)機(jī)體的免疫功能變化，并自主加以調(diào)節(jié)。有研究顯示，TACE術(shù)后CD4+比率下降、CD8+比率上升和CD4+/CD8+比值下降，提示機(jī)體術(shù)后細(xì)胞免疫功能下降，為腫瘤的復(fù)發(fā)和增殖提供條件［5］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在肝癌組織中的表達(dá)水平明顯高于周圍組織，是腫瘤產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞因子，尤其在TACE術(shù)后，其表達(dá)明顯增加，促進(jìn)腫瘤周邊血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化、增加血管通透性，以誘導(dǎo)腫瘤周圍的血管生成，導(dǎo)致腫瘤的激活和轉(zhuǎn)移，從而降低TACE的臨床療效。因此，有效地提高機(jī)體的免疫功能和抑制腫瘤血管再生是影響TACE術(shù)后療效的關(guān)鍵。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體的正氣強(qiáng)弱與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，“正氣”與“邪實(shí)”貫穿疾病始終，腫瘤的發(fā)生是因于“正氣不足，而后邪氣踞之?！?，其后發(fā)展演化是正邪相爭的結(jié)果，腫瘤的放療和化療也進(jìn)一步耗傷正氣，容易導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。TACE術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也與正氣虛弱和血絡(luò)瘀阻有關(guān)，薯蕷丸是《金匱要略》中著名的治療虛勞的方藥，組方包含四君子湯、四物湯、小柴胡湯等方藥，能治療“虛勞諸不足，風(fēng)氣百疾”，是扶正祛邪的經(jīng)典方藥?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，薯蕷丸能顯著提高腫瘤患者T細(xì)胞免疫功能，有效提高血清白細(xì)胞介素2（IL-2）、IL-6及降低IL-4含量等作用，能顯著改善虛勞癥狀和腫瘤患者臨床預(yù)后［6］。前期研究提示薯蕷丸及其相關(guān)成分具有直接顯著的增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤生長和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用［7］。

本資料結(jié)果顯示，薯蕷丸具有提高血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+等免疫細(xì)胞水平，提高機(jī)體免疫功能，并能顯著降低第2次TACE術(shù)后VEGF的水平，提示薯蕷丸在協(xié)同TACE術(shù)后免疫功能和血管生成方面具有重要的作用。本資料也發(fā)現(xiàn)，在第1次TACE術(shù)后薯蕷丸升高CD3+和降低VEGF的水平的作用不明顯，提示臨床中應(yīng)用薯蕷丸需要達(dá)到一定的時間才能獲效。同時，本資料提示薯蕷丸在實(shí)體瘤腫塊縮小方面作用不顯著，可能需要依賴其他的治療方法或延長使用時間進(jìn)一步驗證其遠(yuǎn)期療效。