多發(fā)性骨髓瘤生存因素探究

楊新新 劉淑艷 俞立虹 肖韻悅 陸佳紅 林圣云

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓漿細胞異常克隆增生導(dǎo)致的惡性腫瘤，特征為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，常表現(xiàn)為骨破壞、腎功能衰竭、貧血和高鈣血癥及免疫固定電泳出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白峰等［1］。在中國，MM年發(fā)病率有逐年增多的趨勢，已成為居白血病、非霍奇金淋巴瘤后的第三大血液系統(tǒng)惡性腫瘤［2］。本文回顧性分析2011年1月至2019年1月于浙江省中醫(yī)院確診為MM患者的臨床資料，進行統(tǒng)計學(xué)分析，明確影響MM患者總生存期的各項因素。

1 資料與方法

1.1 一般材料 162例首次確診，進行規(guī)范治療并有完整病歷資料的MM患者，所有患者參照MM NCCN臨床實踐指南（2009年修訂版）［3］MM的診斷標準確診，隨訪截止時間為 2019年1月1日。

1.2 治療方法 治療方法主要為化學(xué)藥物治療及骨髓移植，化學(xué)藥物治療包括CMP方案（環(huán)磷酰胺 + 馬法蘭 + 強的松），RD方案（來那度胺+地塞米松），MP方案（馬法蘭+潑尼松），VAD 方案（長春新堿+阿霉素+地塞米松），PD方案（硼替佐米+地塞米松），VTD 方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）［4-5］等方案，本研究將治療方法分為傳統(tǒng)化療為主，以硼替佐米為主的方案化療及骨髓移植3種治療方式。

1.3 觀察指標 觀察指標包括MM患者的性別、年齡、免疫球蛋白分型、ISS 分期［6］、DS 分期［7］、血清鈣水平、血紅蛋白、血肌酐、血清白蛋白、血清β2-微球蛋白、骨髓漿細胞水平、溶骨性破壞、治療方案、FISH檢測等指標。

1.4 生存期 MM患者總生存期（OS）指由患者確診為MM時開始至末次隨訪日止，死亡患者則計算至患者死亡日為止。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法，顯著性檢驗采用Log-Rank方法，并用COX回歸方程進行多因素分析［8］，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

單因素顯示162例MM患者的預(yù)后與性別、年齡、血清鈣水平、血肌酐、骨髓異常單克隆漿細胞、治療方案等因素與預(yù)后有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而其余觀察指標對多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后無明顯影響（表1，圖1～6）。應(yīng)用 COX 回歸模型計算發(fā)現(xiàn)，年齡、骨髓異常單克隆漿細胞、治療方案與預(yù)后有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而其他因素經(jīng)過校正后對預(yù)后影響不大，不屬于獨立危險因素。162例MM患者中43例患者行FISH檢測，結(jié)果顯示 P53（17p13.1）、RB1（13q14）、D13S319（13q14）、CKS1B（1q21）基因異常是影響多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而FISH檢測結(jié)果為IgH重排異常的MM患者，對患者預(yù)后影響不明顯（見表2）。

表1 多發(fā)性骨髓瘤患者單因素預(yù)后因素分析

表2 多發(fā)性骨髓瘤患者單因素FISH檢測結(jié)果分析

圖1 性別生存曲線圖（1：性別：男；2：性別：女）；

圖2 年齡生存曲線圖（1：年齡≤65歲；2：年齡＞65歲）；

圖3 血清鈣生存曲線圖（1：血清鈣≤2．75；2：血清鈣＞2．75）；

圖5 骨髓單克隆漿細胞生存曲線圖（1：骨髓異常單克隆漿細胞≤10%；2：骨髓異常單克隆漿細胞10%～60%；3：骨髓異常單克隆漿細胞＞60%）；

圖6 治療方案生存曲線圖（1：普通化療；2：以硼替佐米為主化療；3：骨髓移植）

3 討論

MM是漿細胞惡性克隆增殖性疾病，特征為單克隆的漿細胞在骨髓中異常增殖，破壞骨髓造血功能并分泌單克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其多肽鏈亞單位-輕鏈，并通過多種機制產(chǎn)生臨床癥狀及體征。本研究資料分析顯示，在162例MM患者中，男91例（56.17%），女71例（43.83%），顯示男性發(fā)病率高于女性。本研究資料單因素結(jié)果表明，MM患者年齡與生存期有明顯相關(guān)性（P＜0.05），但是，多因素回歸分析結(jié)果無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。Hideshima等［9］對 583例 MM 患者臨床研究顯示，年齡為多發(fā)性骨髓瘤患者獨立的預(yù)后因素。國內(nèi)外存在眾多針對MM的預(yù)后因素分期系統(tǒng)，我國現(xiàn)主要采用ISS分期和DS分期這兩種分期系統(tǒng)，國內(nèi)外有報道顯示ISS分期較DS 分期更適合MM患者的分期［10］，但結(jié)果均表明其與生存期沒有相關(guān)性。高鈣血癥是MM的一個典型特征，約有15%新診斷的 MM 患者出現(xiàn)血鈣升高［11-12］。Zagouri等［13］根據(jù)大量新診斷的MM患者研究結(jié)果顯示，高鈣血癥與患者的早期死亡、低生存率顯著相關(guān)，為MM患者高危因素。然而另外幾項研究并未直接將高鈣血癥作為新診斷MM患者早期死亡的不良預(yù)后因素［14-15］。本研究單因素回歸分析結(jié)果顯示，血清鈣是影響預(yù)后的不良因素，多因素結(jié)果相反。MM患者大多伴有不同程度的血紅蛋白、血清白蛋白水平減低，結(jié)果均顯示其不是影響預(yù)后的不良因素。腎功能損害與MM患者早期死亡及低總生存率有關(guān)。單因素分析顯示血肌酐是影響預(yù)后的不良因素，多因素分析結(jié)果相反。β2-MG作為MM的一個獨立預(yù)后因素已得到多數(shù)研究的證實和多數(shù)學(xué)者的認可，已作為判斷MM預(yù)后的主要指標。研究結(jié)果提示β2-MG與MM的疾病進展及腫瘤負荷密切相關(guān)。MM患者骨髓穿刺后計數(shù)骨髓中異常單克隆漿細胞所占比例，對評估生存預(yù)后同樣具有重要意義。結(jié)果顯示骨髓異常單克隆漿細胞（＞60）是影響MM患者預(yù)后的不良因素。

隨著免疫治療藥物的出現(xiàn)，如蛋白酶體抑制劑硼替佐米，明顯提高了MM治療的有效率、延長了MM患者的生存期。造血干細胞移植術(shù)也是MM的治療方案，但患者移植后復(fù)發(fā)率較高，部分患者二次移植后仍舊復(fù)發(fā)/難治，二次骨髓移植患者緩解率更高。本研究結(jié)果顯示以硼替佐米為主的方案療效較好，與MM患者預(yù)后顯著相關(guān)。

MM漿細胞處于B細胞增殖晚期，通過熒光原位雜交（FISH）技術(shù)可以明顯提高異常染色體檢出率。162例MM患者中43例患者行FISH檢測，研究結(jié)果均顯示 CKS1B（1q21）、P53（17p13.1）、RB1（13q14）、D13S319（13q14）與MM患者總生存期有顯著相關(guān)性，檢測陽性患者較檢測陰性患者預(yù)后差，IgH重排與MM患者總生存期無明顯相關(guān)性。多發(fā)性骨髓瘤患者生存影響因素較多，對于預(yù)后相關(guān)性的各種生存因素研究仍需要大樣本的分析。