老藥新用的玄機

韓璐

疫情嚴峻，確診人數累計數萬。新冠病毒前所未見，又無特效藥，每一個人都著急抓住一根稻草，篩選治療藥物是優先事項。

抗疫藥物的討論多次更迭，進入臨床的新藥瑞德西韋一度大熱，最終入選的卻是兩款常見處方藥。

2月19日，第六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》公布，其中刪除“沒有確認有效的抗新型冠狀病毒治療方法”的說法，在一般治療試用藥物中，增加“阿比朵爾（成人200mg，每日3次）”和“磷酸氯喹（成人500mg，每日2次）”兩款抗病毒試用藥物。

兩款試用藥物的確定，燃起了患者和大眾的希望，也凝聚著一線醫務和研究人員的努力，既有療效的驗證，也有成本和可及性的現實考量。

老藥新用

在抗疫一線上，臨床已有多款已上市藥物，比如有抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韋/利托那韋片）， 磷酸氯喹也是常見處方藥。

阿比朵爾為一款抗病毒老藥，由蘇聯藥物化學研究中心研制，適應于流行性感冒，對其他呼吸道病毒也有作用。2月4日，其由國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟推薦納入診療方案。

關于磷酸氯喹，更廣為人知的藥品，其實是奎寧，以抗瘧疾起家。1934年，根據奎寧的結構，德國拜耳優化改造，人工合成氯喹，相比化學結構相近的奎寧，安全性更佳，用于瘧疾的預防和治療，只是，依然有病患會產生眼疾的副作用。

其后，科學家們權衡療效與毒性，不斷修改和優化化合物，研發了毒副作用明顯減輕的氯喹衍生物：羥氯喹和磷酸氯喹，兩者在體內代謝為同樣的4-氨基喹啉類有效成分。

抗瘧一線用藥后轉向青蒿素，失之東隅收之桑榆，基于氯喹的廣譜抗病毒和免疫系統調節作用，臨床接連發現可用于多種適應癥，尤其在免疫類疾病上，比如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等。近兩年，其在艾滋病、MERS和腫瘤抑制等方面多有斬獲，有人戲稱其為阿司匹林般的“萬用神藥”。

一下是感冒藥，一下是萬能藥物，為何會有如此多的試驗藥物更迭？

這與新型冠狀病毒為單鏈RNA結構有關，其由一條RNA和蛋白質外殼構成，復制能力強，以外殼包膜和人體細胞膜結合，釋放單鏈RNA，合成RNA復制酶，再產生更多RNA和蛋白質，病毒數不斷增長。

各類試驗用藥，就是發力不同靶點，試圖尋找真正有效阻斷病毒復制的路徑，或切斷復制，或破壞蛋白質殼，或試圖使結合行為失效。

入選的兩種藥物，作用機理各有不同，阿比朵爾使病毒包膜失效，其無法與人體細胞膜融合。氯喹類的療效或作用在三方面：首先，氯喹可作用于病毒基因表達，抑制病毒與宿主細胞的結合以及病毒復制;可改變內吞體的pH值，抑制病毒繁衍;作為免疫調節劑，一定程度上能減緩病毒引發人體內“免疫風暴”。

效果驗證

如果回溯信息，兩種病毒在疫情防控的應用，早已顯露，在不少臨床治愈案例中，都有兩者身影。

此前，社交媒體上有關的求購信息已不少，特別是阿比朵爾。《21CBR》記者查詢早期臨床醫生建議以及自愈病例，也不難發現磷酸氯喹的蹤跡。

一位藥理研究人士向記者透露，氯喹類藥物對HIV和SARS病毒均有抑制作用，就患者自愈用藥時，一般也會推薦氯喹，據他觀察，效果也比阿比朵爾更理想。“臨床方面，現在一般用硫酸羥氯喹，比如賽能、紛樂，這些片劑方便獲得，且副作用少;實驗室則一般用磷酸氯喹，因為有針劑，做實驗方便。不同衍生物之間，按照劑量轉換即可。”

阿比朵爾正式進入公眾視野，來自李蘭娟2月初的建議，依據核所公布的體外細胞實驗數據：阿比朵爾在10-30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。

但是，數據內容相對單一，比如未公布CC50和IC50數據（藥物安全性概念，意指殺死50%的病毒或抑制50%病毒復制時，藥物濃度應達到多少）。業內一大疑問即是，已公布的10-30微摩爾的濃度遠高于人體的耐受度，在人體內很難達到。

“藥物在人體內要考慮一個濃度問題，按照現在說的10-30微摩爾濃度的阿比朵爾以及300微摩爾的達蘆那韋，實際臨床劑量可能遠超人體接受上限。”一位從事藥物篩選的人士告訴《21CBR》記者。

阿比朵爾先在浙江開始使用，用于替代效果欠佳的藥物，推薦大約半個月后進入診療方案。相比之下，磷酸氯喹的爭議和歷程要少很多，2月17日宣布“經專家組一致認可”，2天后即進入第六版診療方案。

磷酸氯喹的潛在療效，在2月初已披露。

2月4日，中科院武漢病毒所官網發布的公告，即提及其研究表明，瑞德西韋和磷酸氯喹在體外實驗中，可有效抑制新型冠狀病毒，且在同期7種藥物，幾項關鍵性指標表現最為出色。

針對磷酸氯喹在新冠肺炎上的臨床研究，隨即開始注冊申請。

《21CBR》記者查詢中國臨床試驗注冊中心官網時發現，2月3日已有氯喹相關臨床研究開始注冊，最早臨床研究啟動于2月6日，由中山大學附屬第五醫院注冊申請，采用的對照組用藥，便是另一款潛在藥物利托那韋片。6天后，在國務院聯防聯控機制新聞發布會上，開始作為潛在藥物被提及。

根據科技部其后的信息，在臨床上，已非常確定看到了療效，從重癥化率、退熱現象、肺部影像好轉的時間、病毒核酸的轉陰時間和轉陰率、縮短病程等一系列指標，磷酸氯喹的表現均較出色。

以一名北京54歲的患者為例，發病第四天入院，參與磷酸氯喹臨床試驗后，服藥一周核酸檢測即轉陰，所有指標達到解除隔離和出院標準;安全性方面，100余例用藥患者中，至今未發現和藥物相關明顯、嚴重的不良反應。

記者查詢發現，在2月11日注冊申請的一項療效試驗里，申請方（中山大學附屬第五醫院）在治療方案詳述中，明確列舉了當前方案下的研究結果，使用該藥的患者，5天內咽拭子核酸陰轉率高達50%，而洛匹那韋/利托那韋治療的患者，5天內咽拭子核酸陰轉率僅20%。