細胞知道你缺氧了

楊先碧

空氣、水和食物，是人類生存的三大基本要素。其中，空氣最為重要：人們通常可以做到幾小時不喝水、兩三天不吃飯，但是很難做到幾分鐘不呼吸。

但是，在氧氣含量減少不是那么明顯的情況下，比如在攀登3000米以下的山峰時，許多人對氧氣含量的變化并不敏感，這是因為人體細胞能感受到氧氣的變化，并采取一些必要的調節手段，從而讓人們獲得充足的氧氣供應。那么，為什么細胞對氧氣的感受這么靈敏？它們是如何調節體內氧氣含量的？美國科學家威廉·凱林、英國科學家彼特·拉特克利夫和格雷格·塞門扎的研究解答了上述問題，并因此獲得2019年諾貝爾生理學或醫學獎。

氧氣創造生機勃勃的世界

氧是地球大氣中含量居第二的元素，也是宇宙中含量居第三的元素。環顧四周，我們可以發現：無論是我們生活的地球還是太空，氧元素幾乎無處不在。但是，由于氧元素非常容易與絕大多數的元素結合，因此一般的天體上都不存在氧氣。在已知的宇宙天體中，地球是最幸運的，是唯一擁有含氧大氣層的星球。

地球大氣層之所以擁有高達21%的氧氣，應該歸功于地球上的植物會吸收二氧化碳，同時釋放出氧氣。氧氣是生命的基礎，它允許細胞內的線粒體從所攝入的食物中提取能量。如果地球上沒有氧氣，就不會有生機勃勃的生物界。

很久以前，人們就知道生命的維持需要氧氣。人體內負責呼吸作用的物質是血紅蛋白。它是紅細胞的主要組成部分，能與氧結合，運輸氧和二氧化碳。研究人體的呼吸作用是科學界的一大熱點。在凱林等人獲獎之前，已經有2屆諾貝爾生理學或醫學獎頒給了相關科學家，它們分別是：1931年，德國科學家奧托·瓦爾堡因研究呼吸酶的性質和作用方式而獲獎;1938年，比利時科學家科內爾·海曼因發現頸動脈竇在呼吸調節中的作用而獲獎。

細胞可調節氧氣含量

人體內氧濃度各不相同且處于隨時變化中。人體細胞最基本的功能之一，就是將氧氣轉化為人體所需的養分，且在此過程中，細胞和組織對氧的利用率不斷變化。那么，它們是如何對氧濃度進行調節的呢？1934年，海曼發現，頸動脈中有一種化學感受器可以感知血液中氧氣的變化，并主動采取調節措施。此后，科學家還發現，人體缺氧將使促紅細胞生成素（EPO）激素水平升高，刺激骨髓生成新的紅細胞，而紅細胞則會帶來氧氣，這相當于增加了人體供氧大軍的數量。

塞門扎和拉特克利夫對實驗室的一些小白鼠進行了基因改造，結果發現EPO基因旁邊的特定DNA片段參與了對缺氧的反應。而且氧氣調節機制幾乎存在于所有組織中，而不只存在于產生促紅細胞生成素的腎細胞中。這些重要發現表明，所有的細胞都具有主動調節氧氣含量的功能。

細胞對含氧量的調節能使細胞適應低氧水平的新陳代謝。比如，我們在劇烈運動時，雖然周圍環境的含氧量沒有變，但是我們因運動消耗氧氣會讓體內含氧量迅速降低，此時，肌肉細胞就會主動增加對氧氣的吸收，以保持體內含氧量的穩定。

細胞可感知氧氣變化

感到缺氧時，人體會自動多生產些紅細胞，以便盡快恢復氧氣的供應。問題的關鍵是，人體如何感知氧氣含量的變化呢？

塞門扎和拉特克利夫的研究發現，細胞內有一種特殊的因子可以感知氧氣含量的變化。這個因子名為“缺氧誘導因子（HIF）”，是一種蛋白質復合物，最初發現于肝細胞中。如果氧氣濃度太低，缺氧誘導因子會 “快步跑入”細胞核內，讓細胞趕緊作出反應，生成更多的紅細胞來為人體供氧。實驗中，塞門扎還提純了這種誘導因子，并找到了編碼這種因子的基因。

缺氧誘導因子是一個具有悲劇色彩的角色，因為細胞會采用過河拆橋的策略。拉特克利夫發現，當人體不缺氧時，細胞就會將缺氧誘導因子標記成“垃圾”，細胞中的蛋白酶體就會分解這些因子，防止人體過度反應。雖然這個過程對缺氧誘導因子這個“有功之臣”不太友好，但這也是保護人體的無奈之舉，否則人體就會生病。

治療缺氧引發的疾病

正是因為3名獲獎科學家發現了細胞如何感知、適應和調節人體內的氧含量變化，我們才能更好地理解氧氣水平對細胞新陳代謝和生理功能的影響。醫藥專家也可以此為基礎，找到對抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的藥物和治療手段。

我們首先想到的是讓癌細胞窒息而亡。既然正常細胞需要氧氣才能生存，那么發育和增長更為瘋狂，需要消耗更多氧氣的癌細胞更離不開它。藥物學家希望能發明一種精確的藥物，用以破壞癌細胞的缺氧誘導因子，讓癌細胞不能感知氧氣含量的下降，無法進行自我保護，這樣就可以抑制它們的發育和增長，甚至可能讓它們逐漸窒息而亡。

正常細胞對氧的調節出問題后，也會引發癌癥，這正是凱林的獲獎成果。凱林在研究腦視網膜血管瘤病時發現，這種遺傳疾病會導致患者的VHL基因發生突變。VHL基因能編碼一種可預防癌癥發作的蛋白質，而缺乏這種基因的癌細胞會導致人體細胞內低氧調節因子（如血管內皮生長因子）增多，從而導致其他癌癥。凱林的研究成果為開發治療腎癌的抑制劑奠定了基礎，目前已有多個治療腎癌的抑制劑上市，其他癌癥的相關藥物也正在研發中。

除了癌癥外，缺氧也是許多其他疾病的特征，包括貧血、心力衰竭、慢性肺部疾病等。例如，患有慢性腎功能衰竭的患者，體內幫助細胞吸收氧氣的新生紅細胞往往較少，導致患者出現嚴重的貧血。科學家希望開發出可以通過激活或阻斷氧氣感應機制來干擾不同疾病狀態的藥物。