腸道微生物與過敏

張宇

從20世紀(jì)初至今，隨著科學(xué)家們對(duì)腸道微生物研究的日益深入，腸道微生物與健康之間的關(guān)聯(lián)也被陸陸續(xù)續(xù)地揭示出來，其中腸道微生物與過敏性疾病的關(guān)系越來越被關(guān)注。

由于過敏性疾病會(huì)對(duì)人體健康造成過大的影響，所以該疾病被列為21世紀(jì)需重點(diǎn)防治的三大疾病之一，更被認(rèn)作是當(dāng)今世界性的重大衛(wèi)生學(xué)問題。那么它的影響究竟有多大呢？根據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）對(duì)全球30個(gè)國(guó)家過敏性疾病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，約有22%的人口患有不同種類的過敏性疾病，足見其危害程度之大。

以往，我們對(duì)待過敏性疾病的手段有限，無非是在找到并遠(yuǎn)離過敏原的同時(shí)，服用一些抗過敏的藥物，但這無法從根本上避免過敏的發(fā)生，或者說無法找出并鏟除發(fā)病的根源。

這一局面有望在發(fā)現(xiàn)腸道微生物與過敏性疾病的關(guān)系之后得以解決。雖然所謂的過敏性疾病種類比較多，比如說過敏性鼻炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性濕疹等，但歸根結(jié)底都是屬于變態(tài)反應(yīng)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，影響過敏產(chǎn)生的最主要因素包括遺傳因素與環(huán)境因素兩個(gè)方面，由于基因無法改變，所以環(huán)境因素就顯得格外重要了。而這個(gè)環(huán)境因素，恰恰是造成近幾十年過敏性疾病高發(fā)的重要原因。諸如環(huán)境中有毒有害等過敏性物質(zhì)的增加，以及食物種類的不斷拓展，都增加了過敏性疾病的發(fā)生率。

腸道微生物是環(huán)境性因素中最為重要的一個(gè)，那么它與過敏性疾病之間的關(guān)聯(lián)如何？眾所周知，過敏性疾病與免疫系統(tǒng)的功能息息相關(guān)。免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)生產(chǎn)一系列復(fù)雜的蛋白質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)來保護(hù)機(jī)體免受感染、過敏及預(yù)防癌癥的發(fā)生。這些蛋白質(zhì)中有一組是通過免疫β細(xì)胞產(chǎn)生的名為“免疫球蛋白”或“抗體”的蛋白。免疫球蛋白A（IgA）是機(jī)體粘膜層中比較占優(yōu)勢(shì)的一種抗體。腸道和肺部都是人體內(nèi)擁有最大粘膜表面的器官。研究發(fā)現(xiàn)，IgA在這些部位的抗感染、抗過敏方面發(fā)揮了重要的作用。而作為腸道粘膜中的重要成員之一，腸道微生物是腸道免疫系統(tǒng)的重要刺激因素，它們通過不斷地刺激機(jī)體局部或全身免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜相關(guān)淋巴組織的成熟，刺激IgA的產(chǎn)生和作用的發(fā)揮，從而增強(qiáng)腸黏膜的屏障功能。

過敏的秘密

腸道微生物在免疫反應(yīng)過程中的作用主要可歸納成兩方面：一方面，腸道微生物的不合理建立會(huì)誘發(fā)過敏。另一方面，腸道微生物的紊亂會(huì)加重過敏。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物在生命早期時(shí)的異常建立可能是引起過敏和哮喘的關(guān)鍵因素。在生命早期，胎兒腸道內(nèi)是沒有任何微生物的。在胎兒出生過程中，細(xì)菌通過陰道分泌物攝入、口腔攝入、皮膚接觸以及空氣吸入等途徑進(jìn)入新生兒腸道，并在腸道內(nèi)迅速定植繁殖，形成屬于其個(gè)人的腸道微生態(tài)環(huán)境。而且，在腸道微生物建立過程中，諸如分娩方式、喂養(yǎng)方式、環(huán)境、藥物等都會(huì)干擾新生兒腸道微生物的組成和定植時(shí)間，所以每個(gè)人的腸道微生物都是不同的。

在正常情況下，人體腸道微生物主要分為9個(gè)菌門，分別是厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門、梭桿菌門、螺旋菌門、藍(lán)藻菌門以及 Vadin BE97 菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門中的菌群占腸道菌群總數(shù)的 90% 以上。但是，它們?cè)趮雰航⑦^程中并不是一下子都具備的，也并不是一成不變的。最先定植的微生物主要是葡萄球菌、腸桿菌、鏈球菌等需氧菌和兼性厭氧菌。這些細(xì)菌往往是最多，也是最容易定植的菌類，但對(duì)身體卻幾乎無益甚至有害。隨著氧氣的逐漸消耗， 諸如雙歧桿菌、擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等嚴(yán)格厭氧菌會(huì)逐漸取代需氧菌和兼性厭氧菌的優(yōu)勢(shì)地位，成為優(yōu)勢(shì)菌群，并在腸道中大量繁殖。直到嬰兒約1歲時(shí)，腸道菌群結(jié)構(gòu)才類似于成人，并在隨后的1～2年內(nèi)逐步完善。

來自韓國(guó)的Sung-Wook Hong團(tuán)隊(duì)一直在研究微生物群對(duì)過敏和免疫系統(tǒng)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在沒有腸道微生物的無菌環(huán)境中長(zhǎng)大的小鼠，在斷奶后開始吃固體食物時(shí)，會(huì)突然產(chǎn)生高水平的抗體。為了探明原因，他們將小鼠分為兩組，一組繼續(xù)喂食正常的食物，另一組只喂食含有必需氨基酸、維生素和葡萄糖的食物，創(chuàng)造沒有任何物質(zhì)可以刺激免疫系統(tǒng)的組別。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常飲食的小鼠會(huì)自發(fā)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，而無抗原飲食的小鼠則不會(huì)。這表明，缺乏健康的腸道微生物群與食物引發(fā)的小鼠免疫反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)就在于，當(dāng)抗體檢測(cè)到過敏原時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)導(dǎo)致過敏癥狀的炎癥性化學(xué)物質(zhì)的釋放。

在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的一篇研究也表明，將健康嬰兒供體的腸道微生物移植到小鼠身上，能夠保護(hù)小鼠攝入牛奶后產(chǎn)生過敏反應(yīng)，而從牛奶過敏的嬰兒身上移植的腸道微生物則沒有上述效應(yīng)。所以，這個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論也恰好證明了：為什么嬰幼兒容易表現(xiàn)出對(duì)食物的高敏感性？根源恰恰在于沒有合理的腸道菌群分布。從這個(gè)層面來說，適當(dāng)?shù)貛椭鷭雰罕M快建立合理的腸道微生物十分必要，或許能減少他們因食物造成的胃腸道過敏，以及其他因素誘發(fā)的呼吸道過敏。

除了腸道微生物的不合理建立會(huì)誘發(fā)過敏的產(chǎn)生之外，腸道微生物的紊亂也會(huì)加重過敏的發(fā)生。

腸道微生物的紊亂會(huì)誘發(fā)包括癌癥在內(nèi)的多種疾病，研究報(bào)告顯示，它與過敏性疾病的發(fā)生也有著千絲萬縷的聯(lián)系。一項(xiàng)來自韓國(guó)的研究稱，通過對(duì)包括90例濕疹患者在內(nèi)，年齡跨度從嬰幼兒到成年人的132名受試者的腸道微生物進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)柔嫩梭菌的豐度與過敏性皮炎密切相關(guān)。在過敏性皮炎患者的腸道中，這種菌明顯增多。無獨(dú)有偶，來自法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究院、法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院、法國(guó)里昂第一大學(xué)及美國(guó)NIH的研究人員，利用一種病毒檢測(cè)系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組成和皮膚過敏之間的關(guān)系，并將該發(fā)現(xiàn)發(fā)表在了《PNAS》上，宣稱腸道微生物可能帶來潛在的皮膚過敏新療法。

國(guó)外科學(xué)家在一項(xiàng)對(duì)過敏性患兒和健康兒童糞便的研究中，發(fā)現(xiàn)過敏性患兒腸道中乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量較低，而需氧菌如大腸桿菌和金黃色葡萄球菌比例較高，且愛沙尼亞兒童糞便中產(chǎn)乳酸桿菌較瑞典兒童更為常見。既往研究證實(shí)，以乳酸桿菌、雙歧桿菌為主的專性厭氧菌會(huì)與腸黏膜表面特異性受體結(jié)合，構(gòu)成腸黏膜上皮的生物屏障，協(xié)助機(jī)體抵御外源性致病菌的入侵。這對(duì)維持機(jī)體正常的免疫功能有著舉足輕重的作用。正是由于各種原因?qū)е碌娜闂U菌和雙歧桿菌的數(shù)量的降低，以及需氧菌的不斷增多，才造成了腸黏膜上生物屏障的破壞，增加了過敏的風(fēng)險(xiǎn)。

腸道菌群紊亂的秘密

究竟是什么原因誘發(fā)腸道菌群紊亂，最終誘發(fā)過敏呢？盡管原因很多，但國(guó)外研究認(rèn)為，濫用抗生素的影響最為突出。研究發(fā)現(xiàn)，過量或者長(zhǎng)期使用抗生素在殺死病原微生物的同時(shí)，也會(huì)殺死腸道中包括雙歧桿菌、乳桿菌等在內(nèi)的有益菌群，而金黃色葡萄球菌等需氧菌則趁機(jī)而入，最終導(dǎo)致腸道菌群紊亂?，F(xiàn)已證明，抗生素在臨床和食品生產(chǎn)過程中的濫用會(huì)改變?nèi)祟悪C(jī)體的腸道微生物群落組成，從而引發(fā)腸道微生物生態(tài)失調(diào)，增加諸如哮喘癥和食物過敏等過敏反應(yīng)的發(fā)生率。

戰(zhàn)勝過敏任重道遠(yuǎn)

既然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在腸道微生物組成中某些菌群的缺失或增加都會(huì)導(dǎo)致過敏的發(fā)生，那么是不是對(duì)人體腸道菌群進(jìn)行針對(duì)性地補(bǔ)充或減少，就能降低過敏發(fā)生了呢？理論上當(dāng)然是可行的，但是目前還無法做到。原因在于以下三方面：

其一，體外有效分離培養(yǎng)腸道微生物尚存在困難。雖然目前我們已經(jīng)分離出很多種腸道微生物，但是還無法對(duì)所有微生物進(jìn)行分離和培養(yǎng)。即使培養(yǎng)出腸道微生物，也還需要進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的工藝設(shè)計(jì)、菌活性的保持，更重要的是還需要經(jīng)歷各種嚴(yán)格的安全性評(píng)價(jià)。

其二，分離的腸道菌株作用機(jī)制不明確。即便是已經(jīng)分離和培養(yǎng)的微生物，其在進(jìn)入體內(nèi)的作用機(jī)制也尚不明確，它們可能是單獨(dú)作用，也可能是多菌株協(xié)同作用。也就是說，即便糞菌移植作用明顯，也不代表從里面分離得到的菌株有用。

其三，腸道微生物與人體間作用機(jī)制的整體性尚需驗(yàn)證。盡管現(xiàn)在關(guān)于腸道微生物與健康的效應(yīng)研究越來越多，相關(guān)的正面結(jié)論也比較多。但是關(guān)于腸道微生物與健康之間的效應(yīng)、機(jī)制在學(xué)界尚存在一定的爭(zhēng)議，甚至結(jié)果間也存在著矛盾。也就是說，利用腸道菌群改善過敏的實(shí)驗(yàn)?zāi)壳叭酝Ａ粼谘芯繉用妫胁蛔阋詰?yīng)用到臨床。

未來研究結(jié)論如何，我們不得而知，但現(xiàn)有的研究和證據(jù)似乎在為我們解決過敏性疾病指引方向，我們所要做的就是靜靜地等待?？梢云诖氖?，隨著研究的不斷深入，腸道微生物與過敏性疾病乃至與大健康之間的關(guān)系會(huì)逐漸清晰，腸道微生物也將成為預(yù)防和治療人類疾病的又一利器。