腸道微生物能抗癌嗎

張宇

既往，由于缺乏對腸道微生物的了解，人們一度認為，它們只是一群喜歡吃糞便的細菌而已，似乎與腸道中的寄生蟲沒什么兩樣。但實際上，這些小到只有通過顯微鏡才能看得到的生物，對人體健康有著非同一般的影響。

腸道微生物的影響

這么說吧，無論是從個體數量，還是基因組的體量，腸道微生物都可以用“巨大”來形容。尤其是基因組，因其蘊含的基因，以及可轉錄的蛋白之重要，更是被稱為“第二基因組”和人體“隱形”的器官，其重要性可見一斑。近年來的研究表明，腸道微生物有希望解決現代醫學中最棘手的癌癥問題，那這又是怎么一回事呢？

眾所周知，癌癥是人類健康的頭號殺手。根據國家癌癥中心發布的數據顯示，2017年全國惡性腫瘤新發病例數達380.4萬例，相當于平均每天有超過1萬人被診斷為癌癥患者，平均每分鐘內就有7人。所以，無論是藥物還是治療方法，只要和抗癌沾上邊，那絕對火爆到極點。

2019年1月，世界知名科學雜志《自然》上發表了一篇關于腸道穿孔可以對抗癌癥和感染的文章，頓時在全球醫學和微生物學界引起了不小的轟動。文章指出，人體腸道中的微生物可以通過增強免疫細胞活性來影響免疫系統，使其具有殺傷細胞的能力，從而達到對抗癌癥和防止感染的效果。

微生物抗癌原理發現史

那么，腸道微生物的抗癌原理是現在才被發現的嗎？其實不是，人們自意識到腸道微生物對人體可能存在健康效應時起，就已經開始著手關于腸道微生物與癌癥相關的研究了。曾有兩項研究從側面印證了腸道微生物可能與抗癌有關。一是科學家們在研究中發現，接受了混合抗生素治療的模型小鼠，其腫瘤抑制能力明顯減弱，抗生素在殺滅腸道微生物的同時，也抑制了腸道微生物的生存。二是科學家將模型小鼠和正常小鼠共同飼養，發現小鼠腸道菌群的特異性逐漸降低，模型小鼠的腫瘤抑制能力居然也同樣逐漸消失！這說明當恢復和正常小鼠一起進食后，腸道微生物也恢復了正常，這些都表明了腸道微生物在控制腫瘤的生長中起到了關鍵作用。但由于當時發現的機制過于復雜，無法闡明具體原因。

目前，包括《自然》在內的多個國際頂級期刊陸續刊發了關于腸道微生物抗癌的文章：

據報道，體內有一種細胞叫作“細胞毒性CD8+T細胞”，它是一種能夠表達CD8分子的T細胞，CD8共同受體主要表達在表面的細胞毒性T細胞。同時，它也是一種特效性免疫細胞，可識別并殺死感染細胞和癌細胞。Tanoue等人在《自然》雜志上報道了11種細菌的鑒定。這些細菌存在于一些健康人的腸道中，它們可以驅動CD8+IFN-γ+T細胞在小鼠結腸中的積聚。這些細胞可能是由結腸中現有T細胞的增殖和分化而來，或者是身體其他部位的細胞聚集而成，又或者是兩者結合所產生的。CD8+IFN-γ+T細胞能夠特異性識別這11種菌株的細菌抗原。Tanoue等人發現的被稱為“樹突狀細胞”的免疫細胞有助于向T細胞提供細菌抗原。而樹突狀細胞和T細胞之間的這種相互作用有助于激發T細胞應答，從而達到抗感染、抗癌的效果。

發表于國際頂級期刊《科學》上的一篇報道顯示，通過給小鼠口服雙歧桿菌，也能達到與抗PD-L1免疫抑制劑同等的效果，而聯合治療幾乎能完全抑制腫瘤生長。其機制可能是通過啟動CD8+T細胞來增強PDL1抗體的抗癌效果。

此外，法國科學家還利用一種環磷酰胺的抗癌藥物改變腸道微生物的種群構成，驅使種群中的革蘭氏陽性菌進入次級淋巴系統，觸發一種特殊的功能，輔助T細胞對腫瘤發動攻擊，從而達到殺滅腫瘤的治療效果。

不僅如此，動物實驗還發現增加對調節T細胞的誘導，可加強小鼠反自體炎癥的能力，使腸道微生物重塑，維持小鼠腸道內穩態，減少炎癥的發生，從而達到預防疾病的目的。

以上這些研究都證明腸道微生物能夠調節人體免疫力，最終達到殺傷腫瘤干細胞和預防腫瘤細胞增殖的效果。但是，世間事皆有兩面性，腸道微生物與癌癥的關系也是如此。

誘發或加重癌癥的原因

不正常的腸道微生物也可能會誘發或加重癌癥的發生與發展，這又是怎么一回事呢？眾所周知，癌癥本質上是一類基因病，各種環境和遺傳的致癌因素以協同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調節基因和（或）DNA修復基因的改變，從而引起表達水平的異常，使靶細胞發生轉化。而炎癥就是誘發細胞基因改變，進而發生癌癥的重要因素。

20世紀90年代，科學家們首次將傳染性幽門螺桿菌與胃癌聯系起來。從那時起，研究還發現了其他細菌與癌癥的發生和發展有關。這些微生物能激活炎癥反應并破壞粘液層，保護身體免受外來入侵物的傷害，從而創造出有利于腫瘤生長的環境。這種現象也在結腸中有所發現。健康的結腸上皮細胞覆蓋著2層粘液，即粘液內層和粘液外層。粘液外層附著著大量共生菌群，而內層粘液致密，微生物難以滲入，從而阻止了微生物與宿主結腸上皮細胞的直接接觸。一旦有保護性的粘液層遭到破壞，微生物伺機進入并與上皮細胞接觸形成生物膜，引起炎癥性腸病并伴隨組織生物學變化，就有可能形成癌癥。

研究發現，在癌變的細胞中，微生物還會影響結直腸癌患者機體的免疫細胞。例如，具核梭桿菌產生的一種特殊蛋白質能進入到T細胞和自然殺傷細胞的免疫受體中，從而阻斷免疫細胞對腫瘤細胞的毒作用，有利于惡性腫瘤的形成。

在正常穩態條件下，腸道共生菌被Toll樣受體識別，在維持腸道上皮細胞內穩態方面發揮至關重要的作用。腸道微生物組與人體免疫細胞之間存在一個動態平衡的相互作用網，腸道微生物一旦失衡或失調就會引起一系列的免疫性疾病、炎癥性疾病及癌癥的發生。國外研究發現，如果腸道菌群中的白色念珠菌發生突變，其產生的特異性化學物質就會影響免疫應答，使免疫系統過分敏感而產生過敏性疾病。

抗癌藥物的篩選

近年來，科學家在以腸道微生物篩選抗癌藥物方面也有重大發現。研究發現，某些特定微生物或酶的存在，竟能使特定癌癥療法對某些人群失效。一個人的獨特腸道和其他微生物組也能對其具體藥物的敏感性造成極大影響。PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫治療藥物的研發成功是這兩年腫瘤治療領域的最大進展，但這些藥物并不能讓所有人受益，治療響應率大概只有20%左右，原因可能就和腸道微生物有關。

如何在患者用藥之前就能判斷抗體是否有效，是全世界科學家、臨床醫生和患者都在關注的問題。除了PD-L1表達、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測等手段，預先利用腸道菌群的敏感性分析進行抗癌藥物的篩選也成了快速選擇藥物與療效預評估的重要手段。

治療癌癥的“新”方法

你聽說過腸道微生物移植嗎？近幾年，科學家們還進行了更為大膽的嘗試，那就是進行腸道微生物移植。既然腸道微生物對癌癥的發生和殺滅有著非常重要的作用，那是否可以基于已發現的成果，將健康人體的腸道微生物移植給容易患癌的人群，或者癌癥患者呢？基于這一設想，一項被稱為“糞便微生物移植”的技術出現了，其方法為，將來自健康供體的糞便樣品移入患者的腸道，讓來自于健康人體的腸道微生物在患者腸道內定居、繁殖，從而改善其健康狀態。目前，該項研究已經應用于治療艱難梭菌引發的頑固性結腸感染。在新研究中，糞便移植“輔助”的是免疫檢查點抑制劑——PD-1抗體，它是免疫療法中的熱門利器，已獲批用于多種難治癌癥的治療。

腸道微生物抗癌之門已經打開，相信將有無限可能等待我們去發現。例如，可以將腸道微生物組及其代謝產物與免疫療法結合來進行抗腫瘤治療，也可以和傳統的直接靶向治療惡性細胞的方法結合起來，還可以基于腸道微生物組誘導機體的免疫反應及誘癌機制來篩選高效抗癌菌株，從而開發新型高效的抗癌菌劑等等。

綜上所述，腸道微生物的組成、種類、位置和特性等都可能影響抗腫瘤藥物的療效。有關腸道微生物與藥物之間多方面關系的研究仍在繼續，研究人員已經意識到了腸道微生物在腫瘤藥物與腫瘤治療中至關重要的作用。或許在不遠的將來，科學家們能夠探清機制，平衡好微生物與藥物之間的相互作用，從而敲開針對各類人不同腸道微生物的個性化藥物療法的大門。