術前應用氨甲環酸對行體外循環手術先天性心臟病患兒的血液保護作用

何 玲 向 軍 趙 婧

(川北醫學院附屬醫院1 兒科，2 心臟大血管外科，四川省南充市 637000，電子郵箱：312263929@qq.com)

體外循環下心臟直視手術是目前治療大多數先天性心臟病的經典手術方式[1]。體外循環過程中，血液有形成分的破壞，可能導致凝血因子破壞、凝血系統障礙、纖溶系統亢進，進而造成術中術后出血量及輸血量增加，使患兒出現生命危險。有研究表明，有1%～5%的體外循環患者因術后出血需再次進行手術，這不僅增加患者住院時間及住院費用，還加重患者的心理負擔[2]。氨甲環酸是新一代人工合成的抗纖溶藥物，能競爭性阻止纖溶酶原在纖維蛋白上的吸附，防止纖維蛋白被纖溶酶降解，對進行體外循環心臟手術的成人患者具有一定的血液保護作用[3-4]。但目前對于兒童患者，關于氨甲環酸的使用尚無統一標準。本文旨在研究氨甲環酸應用于體外循環手術對先天性心臟病患兒機體出血和凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2017年12月在川北醫學院附屬醫院心胸外科就診，因診斷為先天性心臟病需在體外循環下行手術治療的178例患兒，其中男性96例、女性82例，年齡8個月至13歲；其中室間隔缺損89例，房間隔缺損72例，法洛四聯癥8例，肺動脈瓣狹窄3例，不完全性肺靜脈異位引流2例，窗型動脈導管未閉1例，心內膜墊缺損1例，乏式竇瘤破裂1例，右室雙出口1例。納入標準：(1)術前均行心臟彩超檢查；(2)術前均未使用抗凝或抗血小板藥物。排除標準：(1)術前合并血液系統疾病或凝血功能異常者；(2)術前合并其他器官功能嚴重障礙者；(3)急診手術者；(4)年齡>14歲；(5)對氨甲環酸過敏者。采用拋硬幣法將所有患兒隨機分為氨甲環酸組101例和對照組77例。兩組患兒的性別、心內畸形種類、術前年齡、體重差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究獲本院醫學倫理委員會批準實施，患兒家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患兒臨床資料比較

1.2 手術方法 麻醉前30 min給予肌肉注射東莨菪堿注射液(海南雙成藥業股份有限公司)0.1 mg。術前常規心電監護，建立靜脈通道，行動靜脈置管。所有患兒均采用靜脈吸入復合麻醉。麻醉誘導：七氟烷(江蘇恒瑞醫藥)1%～3%吸入，咪達唑侖注射液0.10～0.15 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液(宜昌人福藥業有限責任公司)6～8 μg/kg、維庫溴銨注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司)0.08～0.12 mg/kg靜脈推注。麻醉維持：氣管插管后采用芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司)2～3 μg/(kg·h)、維庫溴銨注射液0.05～0.10 mg/(kg·h)持續泵入，七氟烷1%～2%持續吸入。氨甲環酸組在手術開始前30 min，將氨甲環酸(25 mg/kg)加入50 mL 5%葡萄糖注射液中快速輸注，10 min內輸完，而對照組輸注相同體積的生理鹽水。所有患兒均采用正中開胸，全血肝素化(3 mg/kg),常規建立體外循環，活化凝血時間測定>480 s開始體外循環，所有心臟停跳患兒心肌保護均按照統一配方順行灌注，心臟停跳后行相應的心內畸形矯治，手術由同一組醫生完成。體外循環結束后用魚精蛋白中和肝素(魚精蛋白：肝素=1.5 ∶1)。整個體外循環轉流過程中維持血細胞比容在0.23～0.25。

1.3 觀察指標 (1)分別于術前、術后24 h，取兩組患兒中心靜脈血5 mL用于檢測血紅蛋白水平、血小板計數、凝血酶原國際標準化比值(international normalized ratio，INR)。檢測儀器為全自動血液分析儀(武漢盛世達醫療設備有限公司，型號：邁瑞BC-5180)，采用比色法檢測血紅蛋白水平，采用電阻抗法檢測血小板計數，采用標準曲線法檢測INR。(2)記錄術后總引流量，二次開胸情況，紅細胞懸液、血漿、血小板輸注情況，并發癥發生情況及圍手術期全因死亡情況。其中，總引流量指手術結束即刻至拔管時的總引流量；術后并發癥包括肺部感染、心臟相關并發癥、腎功能不全；二次開胸指因術后出血所致的二次開胸，不包括因胸骨裂開、縱隔感染的二次開胸。

1.4 出血評估及輸血指征 拔管指征：術后持續觀測心包及縱隔引流量，心包、縱隔引流量連續3 h少于5 mL/h時拔管。二次開胸指征：術后返回ICU第1 h內引流量>500 mL或連續3 h每小時引流量>10 mL/kg。輸注懸浮紅細胞指征：發紺患兒血紅蛋白<110 g/L，非發紺患兒血紅蛋白<85 g/L；輸注血小板指征：血小板計數<50×109/L；輸冰凍血漿指征：活化部分凝血酶時間>48 s或凝血酶原時間>21 s。

1.5 統計學分析 采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數或百分百表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒不同時間點血紅蛋白水平、血小板計數及INR比較 術前兩組患兒的血紅蛋白水平、血小板計數、INR比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后24 h，兩組血紅蛋白水平、血小板計數均較術前下降，而INR較術前升高，而氨甲環酸組血紅蛋白水平、血小板計數均高于對照組，INR低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒不同時間點血紅蛋白水平、血小板計數及INR比較(x±s )

組別nINR術前術后24 ht值P值氨甲環酸組1011.24±0.191.47±0.31-6.375<0.001對照組771.27±0.261.65±0.33-7.939<0.001 t值0.8543.732P值0.393<0.001

2.2 兩組患兒其他觀察指標比較 兩組患兒的血小板輸注量、術后并發癥發生率、二次開胸率、圍手術期病死率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；氨甲環酸組患兒術后總引流量、紅細胞懸液輸注量及血漿輸注量均少于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒其他觀察指標比較

注：*為采用Fisher確切概率法分析。

3 討 論

出血是小兒體外循環術后常見且嚴重的并發癥之一。體外循環時，一方面既有心肺轉流的機械性損傷，亦有缺血缺氧、酸中毒、微循環障礙所致的化學性損傷，進而導致血液有形成分破壞、紅細胞變形能力下降，易于聚集；同時，體外循環過程中紅細胞與非生物表面接觸，紅細胞膜的通透性發生改變，導致細胞膜上大量鈣通道開放，大量鈣離子內流，使紅細胞水鈉潴留、細胞腫脹，失去雙凹圓盤結構，因而易于被破壞，壽命縮短。另一方面，低溫、肝素-魚精蛋白復合物可激活內源性凝血系統，消耗大量凝血因子并釋放大量纖溶酶，導致纖溶亢進，使血小板破壞增加，導致血小板數量減少、功能減退[5]。多因素的共同作用導致此類患兒術中出血量、術后引流量增多，輸血量增加，嚴重者需二次開胸止血，加重了患兒和家屬的心理負擔以及家庭經濟負擔。因此，如何減少對血液有形成分的破壞，減輕患者心臟術后的凝血功能障礙，是體外循環心內直視手術亟待解決的問題。

輸注成品血液制品雖然方便快捷，但存在感染、過敏等風險，且不符合成本效益，臨床上大量使用血液制品是不可行的，這使得血液保護受到越來越多的關注。抑肽酶具有明顯的保護血小板功能及抑制纖溶系統的作用，但因具有嚴重的腎功能衰竭等副作用而被淘汰[6]。氨甲環酸是新一代人工合成的抗纖溶藥物，具有類似賴氨酸的化學結構，可以競爭性地結合纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結合位點，使纖溶酶不能和纖維蛋白或纖維蛋白原結合，進而抑制纖維蛋白的分解；同時其可減輕低溫下纖溶酶對血小板膜糖蛋白16受體的降解作用，保護血小板二磷酸腺苷，減少血小板損傷的發生，從而發揮保護血小板的作用[7]。相關研究顯示，氨甲環酸能明顯減少手術出血量和輸血量[8-9]。因此，成人體外循環手術前使用氨甲環酸已得到多數學者支持[10-11]。但對于小兒患者，關于術前是否使用氨甲環酸以及使用劑量、最佳時期，目前尚無統一標準。

本研究結果顯示，術后24 h，兩組血紅蛋白水平和血小板計數均較術前下降，但氨甲環酸組血紅蛋白水平和血小板計數均高于對照組(均P<0.05)，說明氨甲環酸能減少血小板、血紅蛋白的破壞，起到血液保護的作用。INR反映血液凝固時間，INR比值越高，說明血液越不容易凝固，如果INR超過一定值，可能造成無法控制的出血風險。有研究表明，INR≥3.0者的出血風險是INR<3.0者的3.7倍，因此，建議體外循環術后患者的INR控制在3.0以內[7]。本研究中，雖然兩組患兒術后INR均升高，但氨甲環酸組患兒術后的INR低于對照組(P<0.05)，這提示使用氨甲環酸有利于先天性心臟病患兒體外循環術后凝血功能的恢復。此外，氨甲環酸組患兒術后總引流量、血漿輸注量及紅細胞懸液輸注量均少于對照組(均P<0.05)，說明氨甲環酸能減少先天性心臟病患兒體外循環術后出血量及輸血量，而這與其明確的血液保護作用有關。兩組患兒因術后出血而二次開胸手術發生率差異無統計學意義(P>0.05)，與部分研究結果不一致[12]，但氨甲環酸組無一例二次開胸止血，而對照組有2例，結果無統計學意義的原因可能是因為樣本量太小，需后期進一步研究。

雖然氨甲環酸已被證實具有血液保護作用，但其最佳給藥方式及劑量尚無一致意見。有學者推薦小兒氨甲環酸使用劑量為：麻醉誘導前給予10 mg/kg的負荷劑量，體外循環開始時使用10 mg/kg，魚精蛋白中和肝素時再使用10 mg/kg[13]。此種給藥方法可有效地減少出血，但步驟相對煩瑣。本研究中，筆者根據氨甲環酸的代謝特點進行優化給藥。氨甲環酸的半衰期為80 min左右，給藥后1 h達到最高血藥濃度，分布容積大，藥物代謝緩慢，在體內停留時間長，因此體外循環過程中不必重復給藥；氨甲環酸在體內濃度達到10 mg/L即能抑制纖溶酶的活性，阻止正常人的纖維蛋白溶解，且止血效果不隨藥物濃度的增加而加強[14]。齊娟等[15]比較了不同劑量氨甲環酸對體外循環瓣膜置換術患者的血液保護效果，發現大劑量組[20 mg/(kg·h)]與小劑量組[10 mg/(kg·h)]的術后引流量及輸血量均低于未使用氨甲環酸組，但兩組間差異無統計學意義，這提示小劑量的氨甲環酸即可在體外循環瓣膜置換術中發揮較好的血液保護作用。先心病手術時間基本需要2～5 h，若按照負荷劑量20 mg/kg，再以10 mg/kg·h的劑量維持，或按照20 mg/kg·h的劑量使用氨甲環酸，可能導致總量偏大。因此，筆者選擇在麻醉誘導后單次給予25 mg/kg的小劑量，麻醉及體外循環過程均不再追加使用，結果表明小劑量氨甲環酸即可起到較好的血液保護效果。

綜上所述，氨甲環酸對體外循環先天性心臟病手術患兒具有良好的血液保護作用，術前使用小劑量的氨甲環酸即可達到減少術中出血量、術后輸血量和防止凝血功能紊亂的效果，同時可避免大劑量給藥可能導致的并發癥及不良反應，值得臨床推廣。