依諾肝素鈉在惡性腫瘤化療中對深靜脈血栓的預防價值研究

魏朝輝 唐立環 付剛 徐學新 楊國穩 張文軍

在當前交通事故、惡性腫瘤發生率不斷上升的趨勢下，深靜脈血栓形成已成為當前發生率較高的并發癥。其中惡性腫瘤人群由于行動不便、腫瘤侵襲血管等因素普遍血液高凝，是發生深靜脈血栓的高風險人群。下肢深靜脈血栓脫落會導致腦栓塞以及肺栓塞等高風險疾病，嚴重威脅了惡性腫瘤患者的生命安全。近年來臨床研究不斷探索降低惡性腫瘤化療后深靜脈血栓風險的可靠措施，依諾肝素鈉即是一種有諸多優勢的Ⅹa因子抑制劑，在抗凝治療中被廣泛應用，對惡性腫瘤化療后預防深靜脈血栓有著重要意義[1,2]。為此，本課題選取2018年6月至2019年5月收治的42例惡性腫瘤化療患者進行依諾肝素鈉預防性注射，旨在為臨床應用依諾肝素鈉提高惡性腫瘤化療期間深靜脈血栓預防效果提供可靠依據，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2018年6月至2019年5月在我院住院治療的84例惡性腫瘤化療患者。本研究獲得本院倫理委員會批準。采取隨機數字表法均分為對照組和觀察組，每組42例。對照組患者不采取藥物干預，僅給予化療，對照組患者中男24例，女18例；年齡31～71歲，平均年齡(44.73±3.65)歲；原發性肺癌23例，胃癌11例，乳腺癌8例。觀察組患者采取依諾肝素鈉進行治療，觀察組患者中男25例，女17例；年齡32～73歲，平均年齡(44.84±3.79)歲；原發性肺癌24例，胃癌12例，乳腺癌6例。2組資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①均經病理診斷為惡性腫瘤者;②均接受化療治療者。

1.2.2 排除標準：①化療前血小板偏低者;②化療前凝血異常者;③化療前脾功能亢進者;④化療前肝硬化者;⑤化療前代謝性疾病者。

1.3 方法 對照組患者不采取藥物干預，僅給予化療。觀察組患者化療前采取普洛靜依諾肝素鈉(批準文號：國藥準字H20056848；生產廠家：深圳市天道醫藥有限公司)進行治療，每次0.4 ml/次，皮下注射，1次/d，持續7次/d。

1.4 觀察指標 (1)化療期間以及化療后15 d內進行持續隨訪，觀察患者下肢有無腫脹，若疑似深靜脈血栓則介入B超確診，診斷依據為超聲影像學得到的深靜脈血栓。(2)統計化療期間2組患者血小板計數(PLT)以及纖維蛋白原(FIB)、D-dimer。(3)統計2組患者血栓彈力圖(TEG)參數，包括凝血反應時間(R)、血細胞凝集成塊速率(α角)、血細胞凝集成塊時間(K)。(4)統計2組患者化療期間鼻出血發生率以及口腔黏膜出血發生率。

1.5 統計學分析 應用SPSS 21.0統計軟件，樣本率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較，計量資料采用t表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者血栓彈力圖參數比較 觀察組患者凝血反應時間、血細胞凝集成塊速率、血細胞凝集成塊時間明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別凝血反應時間(min)血細胞凝集成塊時間(min)血凝塊溶解百分比(%)血細胞凝集成塊速率(°)對照組53.87±3.4959.23±3.3815,8±2.167.7±19.3觀察組43.14±6.3950.27±1.5214.2±0.960.8±18.4t值11.42913.95310.83112.623P值0.0000.0000.0000.000

2.2 2組患者肺栓塞發生率、下肢深靜脈血栓發生率比較 觀察組化療患者肺栓塞發生率、下肢深靜脈血栓發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者深靜脈血栓發生率比較 n=42，例(%)

2.3 2組患者凝血參數比較 觀察組化療患者凝血參數明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別PLT(109/L)FIB(g/L)D-dimer(μg/L)對照組438.8±73.49.7±0.8271.4±107.1觀察組226.5±46.36.5±9.9523.8±68.9χ2值11.42913.18310.831P值0.0000.0000.000

2.4 2組患者安全性比較 觀察組患者口腔黏膜出血發生率、鼻出血率、注射部位出血率與對照組無明顯差異，對比無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 口腔黏膜出血發生率、鼻出血率、注射部位出血率比較 n=42，例(%)

3 討論

3.1 惡性腫瘤化療發生深靜脈血栓的風險因素分析 惡性腫瘤化療對患者心理狀態、生理狀態造成了嚴重影響，患者在惡性腫瘤化療影響下會產生較大的痛苦，行動普遍不便，且化療會導致內皮血管受損，諸多因素作用下使患者體內血液高凝，深靜脈血栓的發生風險較高[3,4]。具體因素如下：(1)高凝狀態：惡性腫瘤患者在病情遷延下多處于血液高凝狀態，這是因為患者體內的贅生物細胞不斷增多，進而激活凝血系統，造成凝血酶淤積，促使血液處在高凝狀態。(2)靜脈血淤積：惡性腫瘤化療期患者因長期臥床、腫瘤壓迫等因素作用下導致體內靜脈血淤積、靜脈血流緩慢，血凝機制異常又是血栓形成的病理基礎[5]。(3)靜脈壁損傷：在化療期間會因為化療藥物的毒副作用造成血管壁受損，此外腫瘤細胞也會在侵襲過程中對血管壁造成直接損傷，上述因素均是血栓形成的重要基礎[6]。(4)血小板異常：腫瘤患者會因為腫瘤細胞的不斷增生、侵襲等發生繼發性血小板增多癥，通常惡性腫瘤患者普遍存在血小板活性異常，進而增高深靜脈血栓發生風險[7,8]。(5)化療：因為化療藥物普遍存在肝毒性，患者在長期化療下會發生肝細胞損傷，其會增高凝血功能障礙發生風險；此外癌栓同樣也是深靜脈血栓發生的啟動因素。

3.2 依諾肝素鈉預防深靜脈血栓發生的作用機制 本次研究結果表明觀察組患者的凝血反應時間、血細胞凝集成塊速率、血細胞凝集成塊時間顯著低于對照組，這是因為依諾肝素鈉可有效增強抗凝血因子Ⅹa的活力比值，進而發揮較強的抗血栓形成作用，并且抗凝血因子Ⅹa的的活力值上升后不會造成出血傾向，具有較高的安全性[9]。本次研究結果表明觀察組患者的深靜脈栓塞發生率低于對照組，通過采取依諾肝素鈉可改善惡性腫瘤患者化療期間血液高凝機制，進而降低深靜脈栓塞發生率。本次研究觀察指標中的D-dimer是纖溶酶水解產物，臨床普遍利用此種特異性降解產物反映患者血凝狀態，本次研究結果表明觀察組的D-dime、PLT等血凝因子表達水平優于對照組，這是因為依諾肝素鈉可有效抑制Ⅹa因子表達水平，阻斷凝血酶的生成，并且可釋放干擾黃嘌呤氧化酶，進而促進黃嘌呤代謝，對防止腫瘤細胞造成的氧化應激損傷有重要作用；也因依諾肝素鈉具有清除血紅素、提高抗氧化劑膽紅素表達水平等作用，對減少氧自由基、保護血管壁免受腫瘤細胞造成的氧化損傷等有顯著效果[10]。普洛靜依諾肝素鈉起效迅速，并且治療窗寬，治療安全性高，無需常規凝血功能監測，可通過抑制凝血酶產生滿足腫瘤化療后預防深靜血栓的需求[11]。辛田田等[12]研究中表明普洛靜依諾肝素鈉可有效改善PLT以及D-dimer表達水平，與本次研究結果基本一致，其研究表明通過利用普洛靜依諾肝素鈉行抗血栓治療，具體作用機制即通過抑制血管內皮表面Ⅹa因子的表達水平，從而有效改善高血脂。普洛靜依諾肝素還可通過促進血管釋放組織型纖溶酶原激活因子，改變血小板的表達水平，因此普洛靜依諾肝素鈉可有效改善血小板對血凝機制的調節作用。有關國外依諾肝素鈉在重癥監護室患者靜脈血栓栓塞預防的相關研究表明，依諾肝素鈉具有較強的溶栓作用，對重癥監護室肺栓塞患者的血凝機制有良好的改善效果，且惡性腫瘤化療期間D-dimer的表達水平同重癥監護室患者相似，其研究表明通過依諾肝素鈉的抗凝作用可有效改善D-dimer的表達水平，進而提高深靜脈血栓預防效果[13]，這與本次研究結果較為一致。此外近年來臨床也針對依諾肝素鈉開展了諸多動物實驗研究，有關研究表明依諾肝素鈉可通過直接抑制小鼠的凝血系統發揮抗凝作用，起效時間短，且小鼠未發生明顯不良反應[14]。本次研究結果顯示觀察組42例患者口腔黏膜出血發生率、鼻出血率、注射部位出血率與對照組無明顯差異(P<0.05)，這證實了依諾肝素鈉安全性高的特點，這主要是由于依諾肝素鈉的抗凝效果與用量的依賴關系較肝素緩和，切斷兔腸系膜靜脈形成血栓后再出血的模型試驗中，用依諾肝素鈉品高劑量的再出血發生率與常規肝素相同[15]。

綜上所述，通過針對惡性腫瘤化療患者實行普洛靜依諾肝素鈉預防性注射，可有效降低深靜脈血栓發生率，且普洛靜依諾肝素鈉用藥安全性高，值得廣泛推廣和臨床應用。