右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼對中期妊娠引產(chǎn)術患者鎮(zhèn)靜的ED50影響

吳軍娜 徐紅萌 李紅 邵嫻 張瑾 李國芳

中期妊娠引產(chǎn)術是妊娠14～28周由于產(chǎn)婦自身或胎兒的發(fā)育出現(xiàn)問題等提前進行引產(chǎn)終止妊娠的方法。引產(chǎn)手術的過程同足月自然分娩，但是，中期妊娠產(chǎn)婦的宮頸條件并不成熟，堅硬度較高，較難擴張宮口，其疼痛程度相當于足月分娩時的疼痛。引產(chǎn)期間因為產(chǎn)婦的引產(chǎn)過程較長，長時間的疼痛給產(chǎn)婦帶來心理上及身體上雙重傷害。因此隨著舒適化醫(yī)療的發(fā)展，我們要在保證高水平引產(chǎn)成功率基礎上，緩解產(chǎn)婦的疼痛，提升舒適度。硬膜外鎮(zhèn)痛是中期妊娠引產(chǎn)的最有效方式。但有一部分產(chǎn)婦存在椎管內穿刺禁忌，還有一部分產(chǎn)婦拒絕接受椎管內穿刺操作，從而無法實施引產(chǎn)鎮(zhèn)痛。對此部分患者通常會選擇靜脈鎮(zhèn)痛，而靜脈鎮(zhèn)痛最常用的鎮(zhèn)痛藥物為瑞芬太尼。瑞芬太尼是一種超短效μ受體激動劑，起效迅速，可控性好，鎮(zhèn)痛作用強，不受肝腎功能的影響，無蓄積等特點[1]，廣泛應用于臨床麻醉，然而其鎮(zhèn)痛效果個體差異較大，在應用期間可能隨著用藥劑量增加，惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應發(fā)生率較高[2]。右美托咪定是一種選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感等作用。研究表明，右美托咪定可改善阿片類藥物誘發(fā)的不良反應[3]，近年來，隨著研究的不斷深入，國內外有相關報道指出，右美托咪定復合瑞芬太尼用于引產(chǎn)產(chǎn)婦靜脈麻醉中，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于單純應用瑞芬太尼[4]。但目前尚無關于右美托咪定對此類患者鎮(zhèn)靜的最小有效劑量的相關研究，因此本試驗擬研究右美托咪定復合瑞芬太尼在中期妊娠患者引產(chǎn)術鎮(zhèn)靜的最小有效劑量(ED50)，為中期妊娠患者接受引產(chǎn)提供更安全有效的麻醉方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲本院倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書。選擇石家莊市第四醫(yī)院自2016年1～12月行中期妊娠引產(chǎn)(14～28周)的初次單胎產(chǎn)婦，ASAⅠ或Ⅱ級，妊娠四維B超顯示胎兒發(fā)育異常，要求終止妊娠。產(chǎn)婦均無心血管、呼吸系統(tǒng)疾病，肝腎功能不全，無精神疾病，重度肥胖，既往無長期使用血管活性藥物史。共有52例產(chǎn)婦參加了本試驗。見表1。

例數(shù)年齡(歲)身高(cm)體重(kg)孕周(周)ASA分級[例(%)]ⅠⅡ5226.24±2.54161.21±6.3264.24±5.3224.14±1.4236(69.23)16(30.77)

1.2 方法 當產(chǎn)婦宮口開大至1～2 cm時，進入產(chǎn)房，監(jiān)測心率、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度、呼吸頻率，BIS值。面罩持續(xù)吸氧(氧流量2～3 L/min)，開放上肢靜脈通道。根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為2組，對照組(瑞芬太尼組)和試驗組(瑞芬太尼和右美托咪定組)。對照組只給予瑞芬太尼負荷劑量0.5 μg/kg，持續(xù)泵注劑量0.05 μg·kg-1·min-1，而試驗組同時泵注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1。右美托咪定的劑量通過改良序貫法測定，首次給藥后26 min評估患者的鎮(zhèn)靜深度，若上一例患者意識抑制為陽性，則下一例患者藥物劑量減少0.05 μg·kg-1·h-1，反之增加0.05 μg·kg-1·h-1，直至出現(xiàn)7個意識抑制陰性轉陽性的轉折點(陰性轉為陽性)即停止研究。評估鎮(zhèn)靜深度后即根據(jù)產(chǎn)婦的個體差異調節(jié)麻醉藥劑量，維持60≤BIS≤70，宮口開全后停止給藥。若引產(chǎn)過程中產(chǎn)婦出現(xiàn)疼痛難以忍受，則給予0.2 mg的芬太尼靜脈滴注緩解其疼痛。若患者心率低于50次/min，給予阿托品0.5 mg；血壓<90/60 mm Hg，給予麻黃堿6 mg。若試驗結果可疑，則重復此次試驗。

1.3 觀察指標 記錄患者的一般情況，包括ASA分級、年齡、身高、體重等；于分娩鎮(zhèn)痛前(T0)、鎮(zhèn)痛后30 min(T1)、1 h(T2 )、2 h(T3)、宮口開全(T4)時和分娩 (T5)時記錄 VAS評分(0分為無痛，10分為劇痛)、Ramsay鎮(zhèn)靜評分及BIS值，產(chǎn)婦滿意度評分的比較。記錄患者惡心、嘔吐、心動過緩、低血壓、皮膚瘙癢等不良反應。

2 結果

2.1 意識抑制水平 產(chǎn)婦意識抑制陽性11例，陰性15例。引產(chǎn)術中產(chǎn)婦意識抑制的右美托咪定ED50,ED95及其95%CI為0.39 μg·kg-1·h-1(0.32～0.61 μg·kg-1·h-1)，0.62 μg·kg-1·h-1(0.48～1.95 μg·kg-1·h-1)。見圖1、2。

圖1 右美托咪定抑制產(chǎn)婦意識序貫反應圖

圖2 右美托咪定抑制產(chǎn)婦意識劑量-效應關系曲線圖

2.2 鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜評分 與 T0時比較，2 組產(chǎn)婦 T1～5 時 VAS 評分降低(P<0．05)；與對照組比較，試驗組組 T1～5 時 VAS 評分降低(P<0.05)。 見表2。

表2 2組產(chǎn)婦VAS評分比較 n=52，分,

注：與T0時比較，*P<0．05;與對照組比較，#P<0．05

2.3 與對照組比較 試驗組鎮(zhèn)靜評分和BIS值降低(P<0．05)。見表3。

組別鎮(zhèn)靜評分(分)BIS值對照組4.97±1.1283.37±9.23試驗組2.57±0.53?62.41±5.36?

注：與對照組比較，*P<0．05

2.4 患者滿意度 與對照組比較，試驗組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛滿意度評分升高(P<0.05)。見表4。

表4 2組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛滿意度評分比較 分,

注：與對照組比較，*P<0．05

3 討論

近幾年來，伴隨人們對生活品質要求的持續(xù)提升，舒適化醫(yī)療也越來越得到大家關注。因此，孕婦對于引產(chǎn)術中鎮(zhèn)痛標準也隨之提升。引產(chǎn)患者在中期妊娠引產(chǎn)過程中產(chǎn)生的疼痛是一種劇烈的疼痛，已有文獻表明，中期妊娠引產(chǎn)過程中37%的孕婦有重度疼痛， 28%的孕婦有中度疼痛，而93%的孕婦有緊張不安及焦慮情緒[5]。

中期妊娠引產(chǎn)產(chǎn)婦在分娩時，其疼痛的主要來源為子宮收縮、子宮韌帶牽拉、子宮擴張，由內臟神經(jīng)痛和軀體神經(jīng)痛所組成[6]，神經(jīng)末梢再將產(chǎn)生的神經(jīng)沖動,沿內臟神經(jīng)和腰骶叢神經(jīng)傳遞至脊髓,再上傳至大腦痛覺中樞,使產(chǎn)婦產(chǎn)生劇烈疼痛。由于產(chǎn)婦本身焦慮、煩躁、不安的情緒，使對疼痛更加敏感，從而引發(fā)一系列應激反應，血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素濃度升高，對產(chǎn)婦的身體及心理均產(chǎn)生不利影響[7-9]，引產(chǎn)鎮(zhèn)痛技術應用于中期引產(chǎn)患者，不僅可以明顯減輕產(chǎn)婦的痛苦；還可以松弛因疼痛刺激而緊張的盆底肌肉；而且還可以抑制骶副交感中樞，進一步松弛宮頸，促進宮頸擴張，促進產(chǎn)程的進展。因此做好有效的引產(chǎn)鎮(zhèn)痛不僅可以有效緩解產(chǎn)婦的疼痛，還能夠促進產(chǎn)婦的術后恢復。

目前臨床上最常用的引產(chǎn)鎮(zhèn)痛方式是椎管內鎮(zhèn)痛，但由于椎管內穿刺操作較復雜，且屢有硬膜外腔感染、導管折斷、腰背部術后疼痛等方面的報道；并且部分產(chǎn)婦對該麻醉方法存在禁忌；還有部分產(chǎn)婦對此方法感到畏懼而拒絕使用。因中期妊娠引產(chǎn)用藥無需考慮胎兒的存活，其重點只需放在孕婦身上，所以臨床上針對這部分產(chǎn)婦常通過靜脈給藥而進行引產(chǎn)鎮(zhèn)痛。

瑞芬太尼是目前臨床最為常用的中期妊娠引產(chǎn)靜脈鎮(zhèn)痛藥物。瑞芬太尼具有速效、強效、無蓄積的優(yōu)點,可控性好,利于患者術畢立刻從麻醉中蘇醒，并會產(chǎn)生興奮宿醉現(xiàn)象。而且臨床研究顯示，瑞芬太尼的藥物代謝具有明顯的規(guī)律性，與宮縮頻率相結合配伍給藥鎮(zhèn)痛能有效緩解宮縮疼痛，靜脈鎮(zhèn)痛使用時不但對產(chǎn)婦的呼吸無明顯的抑制作用，安全性良好，在長時間手術中可多次給藥而無明顯的藥物蓄積不良反應[10]。但隨著瑞芬太尼的使用劑量增加，產(chǎn)婦惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應的發(fā)生率也隨之增高[11]。瑞芬太尼臨床藥理的文獻報道中表明以(0.1±0.05)μg·kg-1·min-1的速度輸注時并不影響通氣和蘇醒[12]。但是單純瑞芬太尼靜脈自控給藥易發(fā)生過度鎮(zhèn)靜，且患者術后出現(xiàn)低血壓和惡心、嘔吐等胃腸道不良反應的現(xiàn)象也較為常見，并且隨著劑量的增加，呼吸抑制、惡心嘔吐、肌肉僵直等不良反應發(fā)生率增加，在一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應用[13]。

右美托咪定是一種選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，抗交感等作用。近些年來右美托咪定以其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果佳，對血流動力學影響小的特點而被麻醉界廣泛關注[14]。右美托咪定作為一種新型高選擇性α2腎上腺受體激動劑，主要作用于中樞系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2 腎上腺能受體，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)興奮和抗焦慮的作用。大量研究已證明右美托咪啶可減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量，兩者同時應用相互協(xié)同作用[15]。右美托咪啶還具有通過突觸前機制調解胃酸分泌而產(chǎn)生明顯的止吐作用，因此與阿片類聯(lián)合可獲得更好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，血流動力學穩(wěn)定，并可減少術后惡心、嘔吐的發(fā)生率[16]。

右美托咪定作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的藍斑核中的去甲腎上腺素能神經(jīng)超極化產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗焦慮和麻醉效應。藍斑核是大腦內負責調節(jié)覺醒與睡眠的關鍵部位，是具有調節(jié)傷害性神經(jīng)遞質的重要作用[17]。通過研讀相關文獻發(fā)現(xiàn)右美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用不會影響患者的意識，也不會造成呼吸抑制，用藥安全性較高[18,19]。其產(chǎn)生的睡眠類似于自然睡眠、易于喚醒，已經(jīng)成為目前清醒鎮(zhèn)靜的首選藥物。右美托咪定的鎮(zhèn)痛強度較弱，在健康志愿者缺血致痛模型中，雖然單次輸注0.25、0.5、1.0 μg/kg的右美托咪定可使受試者的VAS評分與對照組比較減低50%，但其鎮(zhèn)痛作用仍弱于2 μg/kg的芬太尼鎮(zhèn)痛效果[20]。因其可增加阿片類藥物鎮(zhèn)痛，同時具有鎮(zhèn)靜作用，因而臨床上經(jīng)常將右美托咪定和阿片類藥物配伍合用。

有相關研究將中期妊娠引產(chǎn)產(chǎn)婦分為2組，單純瑞芬太尼組(瑞芬太尼負荷劑量0.5 μg/kg，持續(xù)劑量0.1 μg·kg-1·min-1)和右美托咪定復合瑞芬太尼組(瑞芬太尼負荷劑量0.5 μg/kg，持續(xù)劑量0.05 μg·kg-1·min-1，同時泵注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1)，結果發(fā)現(xiàn)應用右美托咪定復合瑞芬太尼的產(chǎn)婦，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果比單純應用瑞芬太尼要好[4]。本試驗依據(jù)此研究，將右美托咪定的初始劑量設為0.2 μg·kg-1·h-1，采用改良序貫法得出右美托咪定復合瑞芬太尼用于引產(chǎn)產(chǎn)婦出現(xiàn)意識抑制的ED50。應用序貫法首先應確定陰性反應與陽性反應的判斷標準。本試驗中判定標準:(1)根據(jù)患者的主觀表現(xiàn)得出的Ramsay鎮(zhèn)靜評分；(2)根據(jù)腦電雙頻指數(shù)測出的BIS值。Ramsay評分是目前臨床常用的麻醉鎮(zhèn)靜評分標準之一，主要通過疼痛、躁動、焦慮、睡眠障礙的有無以及程度深淺予以評分判斷，為了提高鎮(zhèn)靜評估的準確性，我們將Ramsay鎮(zhèn)靜評分和BIS值結合起來，將產(chǎn)婦意識抑制定義為睫毛反應消失，Ramsay評分4級， BIS值≤70。

BIS值以100表示完全清醒，以85～100為正常狀態(tài)，以65～85判定為鎮(zhèn)靜，以40～65判定為麻醉狀態(tài)，對于BIS值<40者，則主要判讀為腦電信號抑制，多提示麻醉、鎮(zhèn)靜程度過深。本實驗的鎮(zhèn)靜標準設為BIS值≤70。右美托咪定的藥效達峰時間為給藥后25～30 min[21],若鎮(zhèn)靜深度不夠，反復刺激喚醒患者本身可影響其鎮(zhèn)靜狀態(tài)，因此本試驗參考文獻[22]選擇僅在26 min評估患者意識。

本研究顯示，右美托咪定復合瑞芬太尼用于中期妊娠引產(chǎn)術患者鎮(zhèn)靜的ED50、ED95及其95%CI為0.39 μg·kg-1·h-1(0.32～0.61 μg·kg-1·h-1)，0.62 μg·kg-1·h-1(0.48～1.95 μg·kg-1·h-1)。

本試驗不足之處是右美托咪定藥效達峰時間存在個體差異，所有產(chǎn)婦均在給藥26 min時進行鎮(zhèn)靜評估可能存在一定誤差；因產(chǎn)婦個體差異，瑞芬太尼單一劑量泵注，鎮(zhèn)痛效果欠佳時也會影響產(chǎn)婦的鎮(zhèn)靜評分；改良序貫法的數(shù)據(jù)主要集中在量效曲線的中點，使用Probit 回歸分析法計算出的ED95僅為實際曲線的簡單延伸，所以計算出的95%CI相對較大[23]。