肝轉移兒童Ⅳ期神經母細胞瘤治療及臨床分析

馮峰 齊燦

神經母細胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童常見的顱外實體腫瘤之一，其來源于腎上腺髓質或脊椎旁交感神經系統的未成熟的胚胎細胞，占兒童惡性腫瘤的7%～8%[1]。NB年發病率為0.3/10萬～5.5/10萬，且發病率呈逐年上升趨勢，已經成為嚴重影響兒童身心健康的重要疾病之一[2]。NB的生物學行為多樣復雜易轉移，其惡性程度高，極易發生早期轉移，部分患兒就診時腫瘤已發生遠處轉移，無法根治性切除，預后極差且進展迅速，在高風險NB患兒中生存>5年者不到40%[3]，因而對NB的治療提出了嚴峻的挑戰。Ⅳ期患兒初診時不可能完全切除腫瘤，通過術前化療使局部腫瘤縮小、轉移灶消失后延期手術或二次手術，可提高手術切除率延長生存期。近年來，隨著醫學水平的進步，化療水平的提升，大幅度的提高了神經母細胞瘤患兒的生存率，但是晚期伴肝轉移的神經母細胞的預后仍然較差，治療方案多樣性，因此伴有肝轉移兒童Ⅳ期神經母細胞瘤綜合治療成為目前的研究熱點。本研究選擇性回顧了我院診治的伴有肝轉移兒童神經母細胞瘤患兒45例，統計了患兒的一般臨床資料及預后情況進行統計學分析，為進一步研究NB患兒發生肝轉移的原因、指導治療及改善生存率提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月至2016年6月于河北省兒童醫院確診的NB患兒45例。統計患兒的一般臨床資料：包括年齡，腫瘤大小，原發灶位置、轉移灶大小、生化指標、MYCN基因拷貝數等資料。所有患兒經CT、彩超、MRI、腫物局部穿刺病理等檢查，診斷為兒童神經母細胞瘤Ⅳ期伴有單一肝轉移，排除同時伴有其他器官轉移患兒。入組的NB患兒分期均依據國際神經母細胞瘤分期系統(INSS)和美國兒童腫瘤協作組(COG)。

1.2 治療方案 45例患兒均采用多學科綜合治療模式，包括放化療及手術切除原發灶或轉移灶等。45例NB患兒在臨床診斷和明確分期后，化療方案均采取(環磷酰胺[濟南歐密生物科技有限公司]+多柔比星[四川省維克奇生物科技有限公司]+長春新堿[四川省維克奇生物科技有限公司]的CAV方案和順鉑[齊魯制藥有限公司]+依托泊苷[濟南歐密生物科技有限公司]的CVP方案交替)。

1.3 療效評估與隨訪 隨訪采用門診和電話隨訪方式進行，治療中間隔8周定期復查受累部位增強CT、乳酸脫氫酶(LDH)、復查尿香草基杏仁酸(VMA)、血神經元特異性烯醇化酶(NSE)和甲胎蛋白等腫瘤標志物。

1.4 統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件，對患兒可能影響生存期的臨床資料運用Log-rank檢驗方法對45例NB患兒一般臨床資料進行單因素預后分析采用，統計所有規律治療并隨訪的患兒總生存期(OS)。

2 結果

2.1 一般資料 45例患兒中男36例(80%)，女9例(20%)；年齡6～122個月，中位年齡65個月。就診時病程35例(77.8%)>1個月(0.2～36.0個月)。腫瘤原發灶位置：腹膜后及腎上腺區域36例；縱隔5例；腹膜后及腎上腺區合并縱隔3例；頸部1例。腫瘤最大直徑為1.1～30.0 cm。38例(84.4%)就診時伴有貧血。共6例患兒有MYCN基因擴增(13.3%)。見表1。

2.2 腫瘤標志物結果 32例患兒就診時尿VMA高于正常值13.6 mg/24 h 尿，40例血清LDH高于295 U/L。43例神經元特異性烯醇化酶(NSE)高于25 μg/L。20例血清鐵蛋白(SF)397 μg/L。見表2。

2.3 治療情況隨訪及預后分析 所有45例患兒均完成隨訪，接受正規規律治療，隨訪截止時間為2018年6月，45例患兒中僅5例無MYCN基因擴增(中危組)，給予卡鉑+依托泊苷及環磷酰胺、長春新堿和多柔比星方案交替共8次，平均時間為20個月，患兒病情穩定，無明顯病情進展。40例患兒(高危組)中患兒采用BCH-NB-2007-HR方案規律治療、評估和隨訪。29例患兒腫瘤進展或者復發，22例死亡， 22例均死于腫瘤相關疾病，中位生存時間為23個月。3年OS率為50.3%，5年OS率為39.8%。對45例NB患兒年齡、性別、腫瘤原發部位、瘤灶大小和MYCN基因拷貝數等進行預后的單因素分析，結果示各指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3、4。

表1 45例伴肝轉移NB患兒臨床資料

表2 45例NB患兒腫瘤標記物情況

表3 45例NB患兒腫瘤進展及死亡情況 例

3 討論

NB作為兒童常見的顱外實體腫瘤，其發病隱匿，惡性程度高，發病率呈上升趨勢，已成為嚴重影響兒童身心健康的重要疾病之一。目前，NB占兒童實體腫瘤的9.8%[4]，其占因腫瘤致死的兒童15%[2]。其生物學行為多樣，病因復雜，腫瘤異質性明顯，治療較為困難，被稱為“兒童腫瘤之王”。腹部腫物或者腹大是神經母細胞瘤最常見的臨床癥狀[5]。50%以上患兒在診斷時就已經發生遠處轉移，伴肝轉移的患兒預后極差[6]。同期收治的76例NB患兒中，45例患兒在診斷時已發生肝轉移，占研究期間收治總人數的59.2%，提示肝轉移發生率高。患兒就診的中位年齡為65個月，其中80.0%診斷時<5歲，而年齡≤12個月者僅5例(11.1%)，發生概率低，提示年齡>12個月患兒更易發生肝轉移。

表4 神經母細胞瘤患兒預后的單因素分析

NB起源于原始神經嵴細胞，原始神經嵴產生交感神經元細胞，神經元細胞可成熟為交感神經節和腎上腺髓質，因此只要是有交感神經元細胞的部位，均可發生NB，脊椎旁是神經母細胞瘤常見的發生部位，尤其好發于腹膜后[7]，比較少見的部位是眼眶內、頸后側部、顱內及盆腔。本研究中，36例患兒腫瘤原發于脊椎旁，主要為腹膜后及腎上腺區域(80.0%)、縱隔(11.1%)、腹膜后區域合并縱隔(6.7%)，1例發生于頸部。有文獻記載惡性程度相對較低的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者，50%以上腫瘤原發于縱隔[8]，提示腹膜后者惡性程度高，更容易發生肝轉移。

NB的原發部位較隱匿，發病的臨床表現各不相同，主要表現為發熱、腹痛、面色黃、乏力等。有一部分患兒伴有咳嗽、腹痛、腹脹等表現，因而臨床中易被誤認為感染相關性疾病、幼年類風濕性關節炎或生長痛等。如果患兒首發的癥狀為乏力、面色發黃，則易被誤認為缺鐵性貧血或血液系統疾病。NB為分泌性腫瘤，其分泌的兒茶酚胺可引起患兒興奮性增高、心悸等，少數病例因為血管活性腸肽的分泌而造成患兒頑固性腹瀉。因此NB患兒發病的癥狀多種多樣，早期診斷困難，需與腎母細胞瘤、肝母細胞瘤及淋巴瘤相鑒別。45例伴肝轉移的NB患兒在就診時已經有明顯的癥狀，其癥狀多種多樣，以發熱、腹痛和腹部不適，為首發癥狀。

腫瘤細胞在發生、生長、轉移的過程中，會分泌物質到體液中，這種物質被稱為腫瘤標志物，其對腫瘤的診斷、判斷預后、疾病監測及治療等方面產生重大的作用[9]，在腫瘤的轉化和負荷增加過程中出現改變。NB所合成和分泌的兒茶酚胺，可增加尿中兒茶酚胺代謝產物VMA的排出，尿VMA有助于神經母細胞瘤的診斷。血清NSE存在于神經元和神經來源的細胞中，對NB的診斷、療效評價和隨訪均有指導意義。因而血清NSE及尿VMA是NB較為特異性的腫瘤指標，有助于NB的鑒別診斷。據文獻報道，血清LDH、SF亦為NB臨床診斷的重要指標[10]，是反應腫瘤負荷及代謝情況的非特異性指標。Ⅳ期患兒血清NSE增高明顯，>100 ng/ml者預后不佳，是NB的預后影響因素[11]。血清LDH>587U/L及SF>92 ng/mL均為NB預后不良的獨立影響因素[12,13]。在伴轉移的NB中，血清NSE及尿VMA明顯增高，且腫瘤原發于腹部患兒血清NSE顯著高于頸部及縱隔組，提示對于發熱伴腹痛及腹部腫物患兒，檢測血清NSE有利于NB的早期診斷，這種檢測方法簡單，適于在基層醫院推廣。本研究顯示，71.1%的患兒VMA增高，95.6%的患兒NSE高于正常，這顯示腫瘤標志物對NB的臨床診斷具有重要的作用。然而，以上腫瘤標記物與NB惡性生物學行為的機制研究還尚未明確。但根據此結果可知，NB治療過程中密切監測腫瘤標記物水平變化具有重要意義，當其發生急劇上升時可能提示病情進展，臨床上需要提高警惕，以此為依據全面評估病情變化，尋找復發、進展部位，及時調整治療方案。

NB的預后因素有4個，就診年齡、腫瘤期別、MYCN基因及治療方法。MYCN基因擴增是目前公認的NB預后不良的標志[14,15]，20%NB患兒中存在該基因擴增或過度表達，該基因與腫瘤進展明顯相關。MYCN基因編碼的N-MYC通過上調MDM2、下調p53表達，避免因DNA損傷引起的G1期阻滯，從而促進腫瘤細胞增殖[16,17]。本研究中，45例患兒40例出現MYCN基因擴增，且基因擴增的40例預后不良。本研究亦證實，NB患兒中若出現。

為了改善預后不好的NB以得到完全或接近完全的緩解率，在美國常用卡鉑、依托泊苷和馬法蘭的高劑量化療，這表明藥物劑量、腫瘤的反應、生存三者之間存在著關聯。無論是術前化療后手術，還是立即手術，目的都是盡可能的切除腫瘤，但是手術在Ⅳ期神經母細胞瘤治療中的作用地位仍存在爭議[7]。Riley等[9]研究報道不認為手術可以提高Ⅳ期神經母細胞瘤患兒的生存率，Ⅳ期患者初診時不可能完全切除腫瘤，通過術前化療使局部腫瘤縮小、轉移灶消失后行延期手術或二次手術，可提高手術切除率延長生存時間。

NB在發生部位、組織病理學及生物學特點和臨床表現等方面差異較大，無特異性，不同的群體預后各異。其具有高度的異質性，部分嬰幼兒NB腫瘤不經過治療可以自行消退[18]，但神經母細胞瘤亦是高度惡性腫瘤，大部分患兒就診時已出現遠處轉移。因此，確定存在肝轉移的患兒，需注意腹部體征及血清轉氨酶的監測。原發部位位于腹部的NB較腹部以外的NB預后更差，45例NB患兒單因素分析顯示，伴肝轉移的NB患兒、年齡、原發瘤灶部位、是否存在肝轉移和基因是否擴增等均與預后無明顯相關性，也進一步提示伴肝轉移的NB惡性程度高，整體預后差。Rojas等[19]研究顯示，高危患兒5年OS率最高可達83%，最低僅有33%，此數據研究仍然高于國內。自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)是目前高危患兒化療及放療后的首選治療。ASCT治療NB已有20多年的歷史，但多項研究顯示，ASCT僅可延長高危患兒的無病生存時間，對患兒復發及總體治愈率的提高無明顯作用[20]。伴肝轉移的NB患兒中位年齡為65個月，91.1%多發生于5歲以下兒童，原發瘤灶部位位于腹膜后及腎上腺區域占80%以上。伴有肝轉移的患兒整體預后差，3年OS率為50.3%，5年OS率為39.8%。

國際上經過30余年的多中心協作，在NB的篩查、診斷、治療等方面的研究有較明顯進展，形成了較為規范的診療指南，也使得NB的5年生存率從46%上升至71%[21]。本研究僅對伴肝轉移的NB患兒的臨床特征及治療效果、預后情況進行了回顧性的分析和總結，今后將根據臨床總結結果，進一步研究NB患兒肝轉移的原因，為尋求更好的治療方案提供依據。