內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤效果及對血清VEGF、CgA的影響

馬越 杜菲菲

胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GI-NENs)為彌散于胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致的異質(zhì)性腫瘤[1]。因其臨床無特異性癥狀，且侵襲性較其他胃腸道腫瘤低，故確診時多已發(fā)展到中晚期，常規(guī)手術(shù)切除僅可延緩腫瘤進(jìn)展，難以使患者真正獲益[2]。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，早期發(fā)現(xiàn)并治療GI-NENs已成為現(xiàn)實[3]。我院于2014年1月至2017年12月將內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)應(yīng)用于GI-NENs的臨床治療，在探究其療效的同時評價其對血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2018年5月我院收治的GI-NENs患者106例，男72例，女34例；年齡28～69歲，平均(52.48±5.45)歲；體重59.28～81.63 kg，平均(64.39±6.65)kg；病灶直徑0.45～2.5 cm，平均(1.47±0.16)cm；病灶部位：胃8例(7.55%)，十二指腸13例(12.26%)，直腸85例(80.19%)；病理分級：G1級21例(19.81%)，G2級34例(32.08%)，G3級 51例(48.11%)；病理類型：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)63例(59.43%)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)31例(29.25%)，混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)12例(11.32%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為GI-NENs患者；本研究術(shù)式適應(yīng)癥患者；未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；知情同意患者；依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：病變侵犯固有肌層；凝血功能異常患者；免疫功能異常患者；合并其他惡性腫瘤患者；肝腎功能異常患者；合并其他重大疾病患者。依據(jù)隨機數(shù)字表法將106例GI-NENs患者分為ESD組與對照組，每組53例。2組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=53,例

1.2 方法

1.2.1 ESD組：ESD組行ESD治療。氣管插管麻醉，患者取側(cè)臥位。0.4%靛胭脂于病灶表面噴灑染色以界定病變范圍，病灶隆起周圍0.5 cm位以APC電凝標(biāo)記，間隔0.2 cm。以腎上腺素、甘油果糖及0.9%氯化鈉溶液混合液多點注射于電凝標(biāo)記點外側(cè)，2 ml/次，明顯抬起病變，使其和肌層分離充分。以Hook刀沿病灶邊緣電凝標(biāo)記點將周圍黏膜部分切開，使固有肌層病灶充分暴露，沿固有肌層于病灶外緣約0.2～0.3 cm位剝離病灶，盡量完整保持病灶包膜。期間間斷將混合液注射至黏膜下，確保肌層與病灶充分分離。術(shù)中電凝創(chuàng)面出血點止血，若出血血管粗大以鈦夾夾閉。病灶切除后以電凝鉗電凝或APC灼燒創(chuàng)面可見血管。以糖鋁膠噴灑于創(chuàng)面，避免遲發(fā)性出血。術(shù)中需注意避免固有肌層損傷，對管腔內(nèi)氣體及時抽吸，避免其產(chǎn)生的壓力導(dǎo)致穿孔，若術(shù)中出現(xiàn)穿孔需以金屬夾夾閉，較大穿孔需嚴(yán)密縫合。切除病灶送檢病理，術(shù)后常規(guī)處理。

1.2.2 對照組：對照組行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)治療。氣管插管麻醉，患者取側(cè)臥位。于病灶隆起周圍0.5 cm位電凝標(biāo)記，間隔0.2 cm。于電凝標(biāo)記點外側(cè)以生理鹽水多點注射，明顯抬起病變，使其和肌層分離充分。較小病灶以圈套器切除，較大病灶以透明帽法切除，取透明帽并將其套于內(nèi)鏡前端，高頻圈套器置于透明帽內(nèi)，以負(fù)壓持續(xù)將病灶吸引至透明帽內(nèi)，待電凝標(biāo)記點內(nèi)組織全部吸入透明帽后收緊圈套器，關(guān)閉負(fù)壓吸引，將圈套器收緊，電凝切除病灶。其后操作及創(chuàng)面處理與ESD組同。

2 結(jié)果

2.1 2組病變切除、術(shù)中穿孔情況比較 ESD組治愈性切除率、整塊切除率均高于對照組(P<0.05)；2組基底病灶殘余率、術(shù)中穿孔率無差異(P>0.05)。見表2。

2.2 2組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 ESD組術(shù)中出血量少于對照組，手術(shù)時間、住院時間均長于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 2組VEGF、CgA水平比較 術(shù)前，2組VEGFA、VEGFB、VEGFC及CgA水平無差異(P>0.05)；術(shù)后7 d，2組VEGFA、VEGFB、VEGFC及CgA水平均較術(shù)前降低，ESD組VEGFA、VEGFB、VEGFC及CgA水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 2組病變切除情況比較 n=53,例(%)

指標(biāo)ESD組對照組t值P值術(shù)中出血量(ml)58.63±5.9672.49±7.4310.59340.0000手術(shù)時間(min)37.69±3.8832.98±3.466.59580.0000住院時間(d)10.38±1.207.67±0.7813.78480.0000

指標(biāo)ESD組對照組t值P值VEGFA(ng/ml) 術(shù)前117.76±12.58118.93±12.630.47780.6338 術(shù)后7 d69.87±7.18?81.46±8.22?7.73090.0000VEGFB(ng/ml) 術(shù)前204.84±21.38208.67±21.480.92000.3597 術(shù)后7 d142.95±15.33?168.61±17.08?8.13950.0000VEGFC(ng/ml) 術(shù)前153.82±16.35157.60±16.361.18980.2368 術(shù)后7 d98.72±10.88?117.54±12.57?8.24150.0000CgA(μg/L) 術(shù)前96.86±9.8397.65±9.870.41290.6806 術(shù)后7 d58.96±6.28?69.64±7.04?8.24170.0000

注：與術(shù)前比較，*P<0.05

指標(biāo)ESD組對照組t值P值CD+3CD+4 術(shù)前30.76±3.2130.81±3.240.07980.9365 術(shù)后7 d43.82±4.53?36.87±3.81?8.54790.0000CD+3CD+8 術(shù)前28.65±2.9128.59±2.880.10670.9152 術(shù)后7 d22.64±2.31?25.83±2.64?6.62030.0000CD+4/CD+8 術(shù)前1.07±0.121.08±0.140.39480.6938 術(shù)后7 d1.94±0.22?1.43±0.16?13.64870.0000

注：與術(shù)前比較，*P<0.05

2.5 2組術(shù)后1年復(fù)發(fā)及3年生存情況 ESD組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率低于對照組，3年生存率高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組術(shù)后1年復(fù)發(fā)及3年生存情況 n=53,例(%)

3 討論

手術(shù)是臨床治療GI-NENs的首選方法，但開腹切除創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)緩慢[4]。此外，開腹切除對于病灶較小，浸潤范圍較淺的GI-NENs為過度治療，且侵襲性較強，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率更高[5]。故對于直徑較小，未浸潤至肌層，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GI-NENs多推薦行內(nèi)鏡切除[6]。作為內(nèi)鏡手術(shù)，EMR可切除局部病變黏膜，避免病灶繼續(xù)生或轉(zhuǎn)移，且可獲取較大組織行病理檢查，進(jìn)而明確病變范圍及浸潤深度[7]。研究證明，EMR較為適宜于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑<2 cm病灶，難以整塊切除直徑≥2 cm病灶，對于直徑較大病灶需行黏膜分片切除，且多數(shù)GI-NENs常侵犯黏膜下層，若行黏膜分片切除常易導(dǎo)致病灶殘留或切除不完整。此外，對于瘢痕或復(fù)發(fā)病灶，行EMR切除也難以實現(xiàn)完整切除[8]。

ESD是建立在EMR基礎(chǔ)之上的內(nèi)鏡治療方法，可一次性將較大病灶精確剝離，且其切除深度可及固有肌層，既可完整切除面積較大、浸潤較深的病灶，準(zhǔn)確評估切緣及侵犯脈管情況，還可提供更為完整的病理材料，以準(zhǔn)確判斷病灶病理分期，為后續(xù)治療提供指導(dǎo)[9]。因ESD切除深度多至固有肌層，故常存在較高的出血及穿孔率[10]。為避免出血及穿孔，術(shù)前需進(jìn)行全面評估，掌握患者凝血功能、基礎(chǔ)疾病，以超聲內(nèi)鏡明確病灶位置、大小及浸潤深度，確保患者滿足ESD適應(yīng)證要求[11]。術(shù)中操作要輕柔，及時處理小血管，在徹底結(jié)束切除前需盡量減少止血鉗的使用，以避免干擾視野導(dǎo)致出血[12]。對于巨大潰瘍創(chuàng)面，術(shù)中需以鈦夾、活檢鉗及氬氣刀止血，避免遲發(fā)性出血發(fā)生[13]。為避免穿孔，術(shù)中需確保病灶顯著抬起，在行剝離過程中需于黏膜下反復(fù)注射，以保證病灶充分抬起[14]。為保證視野清晰，術(shù)中可以透明帽將黏膜下層中的結(jié)締組織推開，使剝離視野充分顯露，若剝離困難可以圈套器將病灶切除[15]。對于術(shù)中較小的穿孔可以鈦夾夾閉，若穿孔較大需行荷包縫合夾閉[16]。在本研究中，ESD組治愈性切除率、整塊切除率、3年生存率均高于對照組，術(shù)中出血量、術(shù)后1年復(fù)發(fā)率小于對照組，提示ESD治療GI-NENs較EMR更具優(yōu)勢。

總之，ESD治療GI-NENs，可有效切除病灶，降低VEGF、CgA水平，恢復(fù)機體免疫，且術(shù)后生存率高，復(fù)發(fā)率低，值得推薦于臨床。