人參皂苷Rd注射液聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中近期效果分析

劉運平 段海麗 呂學海 葉秋椏 郭志娟 胡芳 王慧娟 曹妍

急性缺血性腦卒中患者的發病率較高，占卒中發病的80%，其致殘率、致死率較高，且全死因順位中呈現明顯前移趨勢，成為威脅我國中老年人群的主要疾病[1]。目前根據循證醫學研究表明，恰當時間窗內的早期溶栓治療，其他影響凝血藥物、神經保護劑的使用，并發癥的處理、危險因素的控制和早期康復組成了急性缺血性腦卒中患者治療的有效方案。其中阿替普酶是目前國內外公認的一線溶栓藥物，但其溶栓時間窗局限于4.5 h以內，故溶栓率不盡如人意，且容易增加出血事件發生風險[2,3]。因此，尋找有效的治療手段是治療急性缺血性腦卒中丞待解決的問題。本研究通過對急性缺血性腦卒中患者采用人參皂苷Rd注射液聯合注射用阿替普酶治療，并與單純給予注射用阿替普酶治療進行對比，觀察其治療效果及對患者神經功能、血小板功能及預后的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年10月至2018年10月住院治療的急性缺血性腦卒中患者180例作為研究對象，隨機分為對照組和治療組，每組90例。對照組男56例，女34例；年齡46～72歲，平均(60.45±5.09)歲；病程1～4 h，平均(1.48±0.23)h；病灶部位：基底節區42例，額頂葉35例，多發性13例。治療組男57例，女33例；年齡42～71歲，平均(58.62±5.23)歲；病程1～5 h，平均(1.61±0.29)h；病灶部位：基底節區39例，額頂葉39例，多發性12例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]制定的急性缺血性腦卒中診斷標準，并經顱腦影像學檢查、神經系統檢查確診；②首次發病，且發病時間<4.5 h；③NIHSS評分4～18分；④患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標準:①有出血傾向或凝血功能異常者；②嚴重心、肝、肺、腎功能障礙者；③合并急慢性感染、惡性腫瘤、血液系統及自身免疫性疾病患者；④過敏體質或對應用藥物過敏者；⑤精神障礙者。

1.3 治療方法 2組患者均采用常規基礎治療，包括吸氧、監測生命體征、減輕腦水腫、保護腦神經、維持水電解質平衡等對癥支持治療。對照組在常規治療基礎上給予注射用阿替普酶(商品名：愛通立，德國勃林格殷格翰公司生產)治療，靜脈注射劑量0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，首先靜脈注射總劑量10%的藥物，其余90%靜脈滴注，于1 h內滴完。治療組在對照組基礎上加用人參皂甙Rd注射液10 mg，溶于250 ml 0.9% NaCl中靜脈滴注，療程2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 神經功能恢復狀況[5]:采用改良Rankin量表(mRS)評價患者神經功能恢復狀況。分為6級：①0分：無臨床癥狀；② 1分：有臨床癥狀，但無明顯殘疾，能夠完成經常從事的所有活動；③ 2分：輕度殘疾，不能完成經常從事的所有活動，但日常生活能自理；④ 3分：中度殘疾，可以完成獨立行走，穿衣等活動，但復雜行為需要協助；⑤ 4分：重度殘疾，需要他人幫助才能完成身體活動需要，日常生活不能自理；⑥ 5分：嚴重殘疾，臥床不起、大小便失禁，需要專人護理和照料；⑦ 6分：死亡。mRS≤1分判定為臨床完全恢復或基本恢復。

1.4.2 日常生活活動能力:采用Barthel指數評價患者日常生活活動能力。包括：檢查進食、洗浴、修飾行為、著裝、大便功能、小便功能、上衛生間、椅子轉換、行走和上樓。根據任務難度分為0、5、10、15分4個級別，滿分為100分，分數越高表示日常生活活動能力越好。

1.4.3 神經功能缺損程度[6]:采用美國國立衛生研究院神經功能缺損量表(NIHSS)評價患者神經功能缺損程度。包含意識、凝視、視野、面癱、上下肢運動、共濟失調、感覺、語言表達能力、構音障礙、消退和不注意11項24分，滿分為42分，分數越高表示神經功能缺損程度越重。

1.4.4 運動功能:采用Fugl-Meyer量表(FMA)評價患者運動功能，分數越高表示運動功能越好。

1.4.5 血小板功能:分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml， 3 000 r/min 離心10 min，取血漿待測。采用旋轉波球法測定血小板黏附率(PAdT)，采用免疫比濁法測定血小板聚集率(PAgT)，采用流式細胞術檢測血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率。

1.5 療效判定標準[7]基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或增加≤17%；惡化：NIHSS評分增加>18%。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組近期療效比較 對照組基本痊愈4例，顯著進步39例，進步19例，無變化8例，惡化20例；治療組基本痊愈9例，顯著進步57例，進步12例，無變化9例，惡化3例。治療組近期療效顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n=90，例

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組mRS評分比較 對照組0分2例，1分36例，2分21例，3分20例，4分7例，5分0例；治療組0分7例，1分55例，2分14例，3分8例，4分4例，5分0例。治療組mRS≤1分者比例顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組mRS評分比較 n=90，例

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組Barthel指數、NIHSS評分、FMA評分比較 2組治療前Barthel指數、NIHSS評分、FMA評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后Barthel指數均顯著增加，NIHSS評分均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組血小板功能比較 2組治療前PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別Barthel指數NIHSS評分(分)FMA評分(分)對照組 治療前73.78±9.6524.45±2.1823.12±3.13 治療后81.34±11.86?18.90±2.42?51.56±7.32?治療組 治療前72.49±10.0024.66±2.3822.87±3.08 治療后89.83±16.61?#10.03±1.29?#78.70±9.67?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

近年來隨著人口老齡化，急性缺血性腦卒中發病率隨之增高，具有發作迅速、病情進展快、致死率和致殘率高等特點。該病是由于局部腦血管缺血、缺氧進而導致不可逆性腦組織壞死和神經功能損傷的病理過程[8]。其中約 60%的患者會遺留不同程度的神經功能缺損癥狀，表現為偏癱、語言障礙、感覺減退或喪失等，嚴重者無法進行日常生活和工作，給家庭和社會均帶來沉重負擔，因此急性缺血性腦卒中的有效治療顯得尤為重要。研究顯示，超早期的溶栓、抗血小板和神經血管單元治療能夠最大程度的恢復缺血腦組織血流灌注并減輕神經功能損傷，這是挽救缺血半暗帶的神經細胞和梗死腦組織的有效方法。目前，抗凝、溶栓、抗血小板聚集是治療急性缺血性腦卒中的重要措施，其中溶栓和抗血小板治療已經得到循證醫學的證實，而抗凝治療是無法進行溶栓治療時的替代選擇[1]。

阿替普酶是目前治療急性缺血性腦卒中的一線溶栓藥物，該藥屬于纖維蛋白酶溶栓劑，與纖維蛋白具有較高親和力，二者結合后能夠將纖維蛋白溶酶原轉化為纖維蛋白溶酶，促進纖維蛋白溶解及血栓清除，從而恢復缺血區血液供應，避免腦組織壞死。多項研究證實，超早期靜脈給予阿替普酶溶栓治療能夠明顯降低腦卒中死亡率，提高患者日常生活活動能力[9]。本研究中對照組在常規治療基礎上給予阿替普酶溶栓治療，總有效率達68.89%，神經功能、運動功能及日常生活活動能力等指標均較治療前改善。但是，該藥發揮有效溶栓作用的時間窗局限于發病<4.5 h，且溶栓給藥時間窗縮短15 min即可極大提高臨床療效并改善患者預后[10]。國內外研究顯示，縮短溶栓治療時間窗需要從提高患者及家屬對疾病治療的認識程度，加快輔助檢查速度，完善院內溶栓治療流程等眾多環節入手，這是影響溶栓治療成功率及預后的關鍵[11,12]。

近年來，中西醫結合治療急性缺血性腦卒中取得了令人滿意的臨床療效，可通過調節血管內皮功能、抑制氧化應激、抗凝、抗凋亡、改善腦血流灌注等多途徑發揮治療作用并改善患者預后，如醒腦靜注射液、銀杏二萜內酯葡胺注射液等[4,5]。人參皂甙Rd是人參皂甙的主要活性成分，具有較高脂溶性，能夠快速穿過血腦屏障發揮其生物學效應。前期動物實驗證實，人參皂甙Rd具有抗炎、清除氧自由基、調節免疫等作用，可對腦卒中起到顯著保護作用[13,14]。目前，人參皂甙Rd已經制成注射劑逐步應用于臨床。熊書君等[15]研究發現，人參皂甙Rd注射液聯合法舒地爾能夠通過抑制ET-1生成及促進CGRP釋放減輕腦組織缺血壞死。本研究表明，治療后治療組近期療效顯著優于對照組，mRS≤1分者比例顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療前Barthel指數、NIHSS評分、FMA評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后Barthel指數、FMA評分均顯著增加，NIHSS評分均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明人參皂甙Rd注射液能夠顯著改善急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損程度，促進患者運動、語言及肢體功能恢復，提高患者日常生活活動能力。

臨床研究證實，在腦血管病變基礎上血液流變化學改變和血栓形成是造成腦組織缺血缺氧的主要病理機制，其中血小板黏附、活化和聚集是動脈血栓形成的關鍵環節，參與疾病發生、發展及轉歸全程[16]。在這一過程中伴有血小板的大量消耗和血小板形態及功能的改變。因此，評估血小板功能對于判斷急性缺血性腦卒中臨床療效及預后具有重要意義，其中PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率是反映血小板活化和功能的常用指標。本研究表明，2組治療前PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明人參皂甙Rd注射液能夠通過抑制血小板活化和功能抑制血栓形成，從而改善腦組織微循環及預后。

綜上所述，人參皂甙Rd注射液聯合注射用阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者有良好的治療作用，可以顯著改善患者肢體功能、提高生活活動能力，降低神經功能缺損癥狀，其機制可能與抑制血小板活化和功能，進而抑制血栓形成有關。