持續氣道正壓通氣對中-重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并腦血管病患者預后的影響

石鑫 臺立穩 劉素云 張瑞寧 王蕾 裴觀輝 張雪

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnoea syndrome，OSAS)是一種常見的睡眠紊亂，其特點是反復發作的上呼吸道阻塞，間歇性通氣功能障礙，臨床特征包括打鼾或睡眠紊亂、注意力不集中、記憶力衰減、情緒紊亂、嗜睡等[1,2]。睡眠呼吸暫停的發病機制有多種因素：如解剖異常、機械因素、神經變化、咽收縮肌和擴張肌之間的肌肉失衡等[3,4]。事實上，OSAS越來越多地牽涉到代謝紊亂和心腦血管疾病的發生和進展，如高血壓、卒中、心律失常、心肌缺血、心力衰竭和內分泌等[5]。持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療可在睡眠中通過支撐氣道，改善患者嗜睡情況，從而減少OSAS患者死亡及心腦血管事件的發生[6,7]。CPAP已成為中重度OSAS的一線治療手段[8]。筆者發現我國目前相關研究較少，尤其長期隨訪研究。本文研究CPAP治療對OSAS患者的多因素影響，并深入探討OSAS患者與心腦血管疾病的關系及CPAP治療對合并腦血管病的中-重度OSAS患者心腦血管疾病的預防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年11月至2013年1月就診于河北醫科大學第二醫院神經內科合并腦血管病的OSAS患者80例，對符合要求并同意加入本試驗的患者連續入選為試驗組(CPAP聯合藥物治療)和對照組(未使用CPAP治療，僅藥物治療)，每組40例，隨訪60個月，失訪6例，最終完成隨訪者74例。

1.2 實驗儀器 ApneaLinkTM 儀器；REMstar Auto M with A-Flex全自動正壓無創呼吸機(設備制造商：Philips Respironics,ResMed,Fisher & Paykel)。

1.3 入組標準

1.3.1 年齡45～75歲，已確診腦血管病(卒中或TIA)的OSAS患者，統一應用apnealink監測儀監測每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發作次數>30次，報告病理性呼吸障礙或睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI，即平均每小時睡眠中呼吸暫停加低通氣的次數)>15次/h。

1.3.2 OSAS(按照AHI及夜間最低血氧飽和度對OSAS進行程度劃分)等級[9]：中度為AHI 15～30次/h，最低血氧飽和度80%～85%；重度AHI>30次/h，最低血氧飽和度<80%。

1.4 排除標準 嚴重殘疾的伴發病或可能近期死亡，明顯的記憶、知覺或行為障礙，神經功能缺陷妨礙患者自行配戴CPAP面罩，中樞性呼吸暫停綜合征，住所離醫院太遠妨礙到醫院隨訪，未來6個月內計劃行冠狀動脈造影術或周圍血管重建術，嚴重呼吸性疾病，心力衰竭，因蛛網膜下腔出血導致的卒中，此前使用過CAPA治療，已行或將行OSAS手術治療，Epworth嗜睡量表>15分。入組患者均知情同意并簽署同意書。

1.5 入選時檢測指標 入選患者均已完成OSAS臨床資料調查表。調查內容：性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥病史、冠心病病史、腦血管病病史、吸煙史、飲酒史、體重指數(body mass index，BMI)、Epwoah嗜睡量表、綜合性醫院焦慮抑郁量表、氧減飽和指數(oxygen desaturation index，ODI)、AHI、最低氧飽和度等。

1.6 治療方法 試驗組與對照組均給予一般治療和常規藥物治療。一般治療包括戒煙、飲食咨詢、減肥和睡眠衛生建議及生活方式的干預，藥物治療指針對糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、腦血管病等合并癥進行的常規藥物治療。試驗組患者除上述治療外，加用全自動經鼻CPAP治療?；颊邞肦EMstar Auto M with A-Flex全自動正壓無創呼吸機，呼吸機呼吸頻率為5～30次/min可調，壓力范圍4～20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)可調。

1.7 隨訪及觀察指標 所有入選患者采用門診聯合電話隨診的方式。隨訪60(12，24，36，48，60)個月。完成隨訪問卷及數據采集，內容包含CPAP不良反應，CPAP依從性(每晚使用時間和每周使用天數)，以及高血壓(服用降壓藥或血壓超過140/90 mm Hg)、心腦血管事件(短暫性缺血發作、非致死性卒中、致死性卒中、住院治療非致死性心血管事件和心血管死亡)的發生率，以及體重、身高、心率、晨起血壓、糖化血紅蛋白、血脂等基礎指標。

2 結果

2.1 2組患者的基線資料 試驗組和對照組患者的年齡、性別比、BMI、血壓(收縮壓、舒張壓)、糖尿病、冠心病、心腦血管病情況差異均無統計學意義(P>0.05)。試驗組和對照組的呼吸睡眠情況：AHI、HI、ODI、AI、平均氧飽和度、最低氧飽和度差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組患者且合并高血壓并經治療后的晨起血壓情況 隨訪時2組患者的收縮壓以及舒張壓均較初診時下降，試驗組收縮壓在12個月及24個月時較初診時差異有統計學意義(P<0．05)；舒張壓在12、24、36、48個月與初診時差異有統計學意義(P<0．05)；對照組收縮壓及舒張壓較初診時差異均無統計學意義(P>0．05)；試驗組及對照組在各隨訪月份之間血壓差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者終點事件隨訪結果 隨訪期間試驗組和對照組患者心腦血管事件發生率：試驗組發生心腦血管事件者總數為9例，發生率為23.7%，對照組發生心腦血管事件者總數為17例，發生率為47.2%，試驗組心腦血管事件的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組患者病死率2.6%，小于對照組5.6%，2組之間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 患者基線資料

指標隨訪時間(月)初診1224364860收縮壓 試驗組(n=38)138.92±13.98126.76±11.68?126.76±9.78?128.94±11.33131.53±10.53130.12±10.48 對照組(n=36)134.88±10.34131.88±8.97132.53±11.10133.24±7.50134.53±11.11134.94±11.42舒張壓 試驗組(n=38)89.82±9.1381.24±7.88?80.76±6.46?80.24±7.04?83.24±7.19?87.06±5.95 對照組(n=36)88.76±7.4683.18±7.7583.24±7.4084.59±6.6986.82±8.3387.59±7.30

注：與初診比較,*P<0．05

表3 2組心腦血管疾病再發事件及終點事件比較 例(%)

2.4 心腦血管終點事件的COX回歸分析結果 以性別、年齡、是否行CPAP治療、高血壓、高脂血癥、卒中、冠心病、糖尿病、吸煙作為自變量，以患者發生終點事件為因變量，進行COX回歸分析，結果顯示高血壓、糖尿病、吸煙、卒中、是否行CPAP治療是減少發生終點事件的獨立預測因素，具有統計學意義(P<0.05)，CPAP治療是OSAS患者發生終點事件的獨立預測因素(危險比為CPAP,1.153；95% CI，0.115～0.866;P=0.025)。見表4，圖1。

表4 心腦血管終點事件的COX回歸分析結果

3 討論

心腦血管疾病常見危險因素是老年、高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、慢性壓力和相關的精神狀態等[10,11]。OSAS是心腦血管疾病一個常見的危險因素，而且文獻報道指出它的發生率越來越高[12,13]。OSAS相關疾病的發病機制包括:交感神經系統的激活、自主心血管系統的改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活、內皮功能障礙、系統性和血管炎癥、氧化應激、代謝異常、動脈硬化以及心臟功能和結構的改變[13,14]。CPAP是對有癥狀OSAS患者的一線治療。但CPAP治療是否能預防心腦血管事件尚不確定[15]。

圖1 心腦血管終點事件的COX回歸分析結果圖

本研究發現連續5年的CPAP治療可降低合并腦血管病的中-重度OSAS患者心腦血管疾病的發生率，降低合并高血壓患者的血壓，這顯示CPAP治療使患者在一定程度上受益。一項單中心研究涉及接受血運重建的阻塞性睡眠呼吸暫停合并冠心病患者，基于4 h/夜CPAP使用與<4 h/夜或不使用CPAP的組間差異顯著危險比(0.29,95% CI 0.10～0.86;P=0.026)[16]。Barbé等[8]研究得到相似結果，使用CPAP 4 h/夜或更長時間的患者的發病密度比為(0.72，95% CI,0.52～0.98;P=0.04)，提示依從性較好的重度OSAS患者中，心腦血管的發生率明顯減低，患者可以獲益。一項對371名接受PCI治療且合并OSAS的冠心病患者的回顧性研究顯示，接受CPAP治療的175名患者的5年心臟死亡率(3%)明顯低于未接受CPAP治療的196名患者心臟死亡率(10%)[17]。King等[12]對2003年至2013年間OSAS與腦卒中/TIA之間的獨立風險、死亡率和流行關系的研究，回顧12個國家和10,671個受試者，經CPAP治療顯示，卒中復發減少，恢復改善。Guest等[6]建立跨度為14年的馬爾可夫模型，評估使用CPAP對OSAS患者治療的效益，結果顯示接受CPAP治療和未接受治療的患者在14年后存活率分別為72%和57%，并且在至少2年的治療后，臨床上接受CPAP治療比沒有治療更受益。上述研究與本實驗結果相似，提示患者總體受益，再發心腦血管事件的發生率試驗組明顯低于對照組，且差異有統計學意義。

OSAS是高血壓的獨立危險因素，血壓控制不良的患者常合并OSAS[18]。有研究表明中重度OSAS患者經CPAP治療可以改善血壓，尤其是晨起及夜間血壓，對白天血壓影響較小[19]，也有部分研究表明CPAP治療對舒張壓改善較顯著[20]。本試驗選取晨起8∶00至9∶00患者血壓，因患者晨起血壓測量依從性及數據準確性更可靠，結果顯示，OSAS患者經CPAP治療有助于患者晨起血壓達標，且舒張壓較為明顯。但本實驗后期出現試驗組收縮壓血壓回升，可能因隨診時間延長，患者依從性變差，應用呼吸機總時間及平均時間縮短。Sapia等[21]對OSAS合并頑固性高血壓患者給予CPAP治療進行的多中心、前瞻性、觀察性的隊列研究，結果提示有助于改善頑固性高血壓患者的血壓。

一些小試驗的數據提供的證據表明，CPAP治療OSAS不僅改善了患者多項報告的結果，如嗜睡、生活質量和情緒等，而且還改善了心腦血管疾病終點[22]。本研究是國內較少的關于CPAP治療對合并腦血管病的中-重度OSAS患者預后5年的研究。本實驗存在地域性，且樣本量較小，故存在一定局限性。CPAP治療對OSAS心腦血管疾病的影響需要長期、雙盲、隨機、多中心隨訪的臨床研究來進一步探討。