1990～2020年我國冠心病中醫證的流行病學調查研究概況?

王傳池，吳 珊，江麗杰，許偉明，佟 旭，蔡嫣然，周聰慧，童新元，胡鏡清△

(1.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700；2.南京中醫藥大學醫學院 整合醫學學院，南京 210023；3.中國人民解放軍總醫院，北京 100039)

以冠心病等為代表的心腦血管疾病是人類最主要死因。據世界衛生組織官網報道，全球每年有1790萬人死于心血管疾病，其中估計740萬人死于冠心病[1]。目前我國冠心病患者達1100萬，死亡率達113/10萬，且自2012年以來繼續呈增加態勢[2-3]。應用臨床流行病學(clinical epidemiology)原理和方法，觀察與分析冠心病診斷、篩檢、治療、預后及病因學研究中遇到的問題，有助于為臨床決策提供科學依據，從而降低死亡率，減輕醫療負擔。近30年，許多學者致力于運用臨床流行病學方法探討冠心病中醫證或證候分布與演變規律，揭示證與理化指標的關系，明確辨證依據，并取得一系列成果。本研究系統梳理了1990至2020年我國冠心病中醫證的流行病學調查工作，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱《中國中醫藥學主題詞表》及美國國立醫學圖書館(U.S.National Library of Medicine)MeSH詞庫，以“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病” “冠狀動脈性心臟病” “冠心病” “心絞痛” “急性冠脈綜合征” “PCI” “CABG” “心肌梗死” “冠心病心力衰竭” “胸痹” “真心痛” “中醫” “流行病學” “觀察性研究” “臨床調查” “橫斷面” “隊列研究” “縱向追蹤” “病例對照”等為主題詞或關鍵詞，系統檢索中國知識基礎設施(china national knowledge infrastructure,CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據資源系統，以“coronary disease” “myocardial ischemia” “coronary heart disease” “CHD” “CAD” “Acute coronary syndrome” “percutaneous coronary intervention” “coronary artery bypass graft” “heart failure” “traditional Chinese medicine” “epidemiological investigation” “investigation” “Observational research” “cross-sectional study” “cohort study” “Case-control study” “Registration” “HIS system” “Big Data”等為檢索詞檢索PubMed數據庫。各數據庫檢索時間均為1990年1月1日至2020年7月5日。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：研究對象為冠心病患者，疾病診斷符合國內外權威標準、指南，包括《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[4]《2007年中國慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》[5]《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]等；采用臨床流行病學調查方法開展的觀察性研究(包括橫斷面調查、隊列研究、病例對照研究等)；以研究中醫病因、病機、證候等三間(時間、地區、人群)分布特征或與某些因素關聯關系為主題的文獻。排除標準：綜述類文獻研究；理論探討及方法學研究；動物、藥理等其他實驗研究；診斷性試驗；療效觀察或藥物干預型臨床試驗(包括隨機對照研究和非隨機對照研究)；重復發表文獻或雷同文獻，保留最先發表或信息最全的一篇。

1.3 文獻信息提取

采用自制文獻信息提取表進行資料提取，提取的主要信息包括文獻發表年份、作者、文獻題目、研究方法、調查時間跨度、調查地區、中心數量、研究對象疾病名稱、樣本量、對照組設置情況、主要研究目的與主題(證、四診信息、體質類型、病位、病因、運氣等)、主要研究結果等。

1.4 疾病診斷名稱的規范

將急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、不穩定型心絞痛(unstable angina,UA)統一為“急性冠脈綜合征”(acute coronary syndrome,ACS)。參照中華醫學會心血管病學分會2018年制定的《穩定性冠心病診斷與治療指南》[7]，將慢性穩定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和ACS之后穩定的病程階段統一為“穩定性冠心病”(stable coronary artery disease,SCAD)。此外，將接受經皮冠狀動脈腔內血管成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)者、支架植入術、冠脈搭橋/冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft,CABG)統稱為“介入治療圍手術期冠心病”。

1.5 證候診斷名稱的規范

對目標文獻涉及的證候診斷名稱，首先參照2018年《冠心病心絞痛主要證型的辨證診斷標準》[8]、2017年世界中醫藥學會聯合會介入心臟病專業委員會制訂的《經皮冠狀動脈介入治療圍手術期心肌損傷中醫診療專家共識》[9]、2016年中國中西醫結合學會心血管疾病專業委員會制訂的《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[10]、1990年中國中西醫結合學會心血管分會修訂的《冠心病中醫辨證標準》[11]等進行規范化處理，繼而根據專家意見進行單元證合并與拆分。如“痰濁證”“痰濕證”合并為“痰濁(濕)證”，“血瘀證”“血淤證”“瘀血證”“心血瘀阻證”等合并為“血瘀證”，“氣滯血瘀證”拆分為“氣滯證”和“血瘀證”，“氣陰兩虛證”拆分為“氣虛證”和“陰虛證”等。

1.6 研究質量評價方法

應用英國國立臨床優化研究所(Britain’s national institute for clinical excellence，NICE)推薦的《研究質量評價標準[12]和觀察性研究報告指南》STROBE聲明第四版對納入研究的方法學質量、報告質量進行評價。

1.7 數據整理與分析

通過EndNote X8進行文獻篩查與管理，使用Excel 2000對文獻信息提取表進行整理歸類并建立數據庫，運用SPSS 13.0統計軟件進行描述性統計分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

圖1示，總共命中385篇文獻，包括CNKI 152篇，VIP 45篇，萬方54篇，PubMed 95篇，以及通過其他途徑補充38篇。根據文獻納入及排除標準進行手工檢索、閱讀題目、摘要、全文及剔除重復者后，最終納入139篇文獻(包括73篇期刊論文，13篇外文期刊文獻，53篇國內碩博士論文)進行統計分析。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 發表時間

139篇目標文獻研究的起始時間為20世紀90年代，發表于1992～2020年期間，其中1990～2000年1篇，2001～2005年7篇(5.0%)，2006～2010年39篇(28.1%)，2011～2015年67篇(48.2%)，2016～2020年25篇(20.0%)。結合文獻分布圖(圖 2)表明，93.5%(130篇)冠心病中醫證的流行病學調查研究集中在2007～2020年之間。

圖2 不同年份發布文獻數量比較

2.3 主要調查目的

表1示，139篇目標文獻合計納入100546例冠心病患者以及819例非冠心病對照人群，其中有108篇(77.7%)文獻主要調查證的分布特征，累計納入75269例冠心病患者；40篇(28.8%)文獻主要調查證或臨床表征的演變規律，累計納入19650例冠心病患者；22篇(15.8%)文獻主要調查證與理化指標的關系，累計納入9834例冠心病患者；15篇(10.8%)文獻以明確辨證依據為主要調查目的，累計納入19990例冠心病患者；7篇(5.0%)文獻主要研究證對心血管事件的影響，累計納入5987例冠心病患者。

表1 139篇文獻主要調查目的及納入樣本情況[例(%)]

2.4 調查方法

表2示，139篇目標文獻中，有86篇(61.9%)文獻采用橫斷面調查研究方法，共納入83864例冠心病患者，39篇(28.0%)文獻采用隊列研究方法，共納入10633例冠心病患者；其余14篇(10.1%)文獻采用病例對照研究方法，納入6049例冠心病患者。其中，39篇隊列研究中有28篇(71.8%)文獻納入研究對象為“介入治療圍手術期冠心病”，合計4737例，觀察時點包括術前、術后1周、術后1個月、2個月、3個月、6個月等，有4項研究[13-16]最長觀察周期達1年。橫斷面調查平均樣本量最多(975例/項)，隊列研究平均樣本量最少(273例/項)。

表2 139篇文獻主要采用流行病學研究方法及納入樣本情況[例(%)]

2.5 調查現場

圖3示，根據文獻出現次數排序，139篇目標文獻中冠心病中醫流行病學調查現場所涉及的地區涵蓋北京、廣東、河南、山東、湖北、湖南、吉林、遼寧、江蘇、上海、新疆、四川、浙江、福建、山西、天津、陜西、廣西、廣州、河北、甘肅、貴州、黑龍江、江西、內蒙古、青海、云南、重慶等28個省市自治區，其中有51項研究(36.7%)調查現場在北京，19項(13.7%)在廣東，16項(11.5%)在河南。全國調查現場地區數量分布按行政區劃依次為華北(44.6%)、中南(44.6%)、華東(33.8%)、東北(16.5%)、西北(10.1%)、西南(7.9%)。

注：部分文獻涉及多個調查地區，139篇文獻涵蓋28個省市自治區，各地區累計出現219次圖3 139篇文獻涉及冠心病中醫流調現場所涉及地區分布情況比較

2.6 研究中心數量

圖4示，139篇目標文獻累計覆蓋707個研究中心(醫院、社區或其他單位)，平均每項調查約有5個研究中心。大多數調查(97項占69.8%)集中在1～3個研究中心，最多的一項調查涉及41個研究中心[17]。

圖4 139篇文獻涉及研究中心數量分布情況

2.7 調查人群

表3示，在100546例冠心病患者中，明確診斷為穩定性冠心病者8836例(8.8%)，急性冠脈綜合征7089例(7.0%)，介入治療圍手術期冠心病4737例(4.7%)，冠心病心力衰竭3939例(3.9%)，其余75945例冠心病患者未明確分型(75.5%)。在患者來源方面，有91535例(91.0%)患者來自醫院，其余9011例(9.0%)患者來自社區或其他單位。目前針對冠心病心力衰竭的研究較少，且集中在探索證的分布特征(圖 5)，同時缺乏冠心病全程演變規律的研究。

表3 139篇文獻涉及冠心病不同類型受試者納入樣本情況[例(%)]

圖5 我國冠心病中醫流調不同方法與目的納入樣本情況

2.8 中醫調查指標

表4示，139篇目標文獻中，有130篇(93.5%)文獻累計調查了92311例冠心病患者的中醫證/證候要素相關情況，64篇(46.0%)文獻累計調查了43731例冠心病患者的中醫癥狀/體征等四診信息情況，8篇(5.8%)文獻累計調查了5626例冠心病患者的病位情況，6篇(4.3%)文獻累計調查了1780例冠心病患者的體質分類情況，3篇(2.1%)文獻分別調查了冠心病中醫病因以及運氣對疾病的影響等情況。

表4 139篇文獻中醫調查指標及納入樣本情況[例(%)]

2.9 主要調查結果

2.9.1 冠心病中醫證的分布特征 表5示，選擇探索證分布特征的108篇文獻，剔除數據不全或僅研究某一證的14篇文獻，最終納入94篇文獻(合計64596例冠心病患者)進行證的分布特征分析。單元證頻數排名前四位為血瘀證(64.2%)、氣虛證(57.3%)、痰濁(濕)證(37.8%)、陰虛證(26.7%)，呈血瘀證>氣虛證>痰濁(濕)證>陰虛證>陽虛證>氣滯證>熱證>水飲證>寒凝證>血虛證的趨勢。

表5 64596例冠心病患者中醫證的分布特征

2.9.2 冠心病不同發展階段中醫證演變規律

表6圖6、7示，從上述95篇文獻中篩選具有明確冠心病現代醫學診斷分型的文獻50篇(合計16778例患者)進行冠心病不同發展階段中醫證演變規律分析。結果表明，血瘀證、氣虛證、痰濁(濕)證是各個階段最主要的3個證。此外，穩定性冠心病患者痰濁(濕)證(58.6%)和陽虛證(26.8%)比例高于其他階段；急性冠脈綜合征患者開始出現熱證(2.8%)；介入術后冠心病患者血瘀證比例較急性冠脈綜合征患者顯著下降(76.4%→47.7%)，同時氣滯證排序上升到第四位(20.5%)；冠心病心力衰竭患者氣虛證比例最高(81.2%)，且近1/3(33.1%)患者出現水飲證。

表6 16778例冠心病不同發展階段患者中醫證演變規律[例(%)]

圖6 16778例冠心病不同發展階段患者中醫證演變規律

注：A.穩定性冠心病；B.急性冠脈綜合征；C.介入術后冠心病；D.冠心病心力衰竭圖7 16778例冠心病不同發展階段患者中醫證演變規律比較

2.9.3 介入治療圍手術期冠心病中醫證演變規律 表7圖8示，篩選研究證演變規律且研究對象為介入治療圍手術期冠心病的文獻24篇(合計3460例患者)，分析介入手術對冠心病證演變規律的影響。結果表明，介入術后3個月內血瘀證比例顯著下降(術前68.3%→術后1 d46.7%→術后1周44.7%→術后1個月35.1%→術后3個月26.2%)，但術后6個月升至42.6%，總體呈“先降后升”趨勢。此外，痰濁(濕)證比例呈逐漸升高趨勢；氣虛證成為術后各時間截點最主要的單元證，且術后6個月比例最高達64.4%；氣滯證比例于術后1個月內呈下降趨勢，但術后3個月、術后6個月呈上升趨勢；熱證、血虛證比例術后1 d最高，分別為9.0%、7.7%，之后呈下降趨勢。

表7 3460例介入治療圍手術期冠心病患者中醫證演變規律[例(%)]

圖8 3460例介入治療圍手術期冠心病患者中醫證演變規律

2.9.4 其他研究結果 在證與理化指標的關系方面，血脂、血糖、血流變、代謝組學、炎癥免疫、基因多態性，以及心臟超聲、冠脈病變情況(冠脈病變支數、冠脈斑塊course積分、冠脈狹窄程度積分、頸動脈斑塊性質及狹窄程度)等指標與冠心病患者中醫證的分布存在相關性。其中又以血瘀證的研究最為成熟。結果表明，冠心病血瘀證與甘油三酯、HDL-C、LDL-C、內皮素、抗凝血酶、IL-8、CD14+、CD16+、冠脈病變Gensini積分等密切相關[18-24]。此外，部分研究分析了證與心血管事件之間的關系，結果提示當冠心病患者出現氣虛證→痰熱證、陽虛證→痰熱證的轉化時易引發心血管事件[25-26]。

2.10 納入文獻的質量評價

2.10.1 納入文獻的方法學質量評價 表8示，根據NICE推薦研究質量評價標準的評價結果顯示，有55.4%的文獻是多中心研究，明確納入排除標準的占81.3%，分別有100.0%、95.0%、99.3%的文獻對研究目的、測量結局以及研究的主要發現進行了明確說明，僅15.1%的文獻對結局指標進行了分層分析，沒有文獻明確聲明患者是否為連續招募。

表8 納入文獻的方法學質量評價(%)

2.10.2 納入文獻的報告質量評價 表9示，根據STROBE 聲明第四版評價結果表明，所有文獻均未“在論文中較早陳述研究設計的要素”，其他報告率為0%的內容包括“偏倚”(條目9)“研究對象”(條目13)“可推廣性”(條目21)。報告率為100%的內容有“結局資料”(條目15)“主要結果”(條目16)“重要結果”(條目18)“解釋”(條目20)。

表9 納入文獻的報告質量評價

3 討論

本研究通過系統整理近30年發表的文獻，發現我國冠心病中醫證的流行病學調查研究已在證候分布等方面積累了一定基礎，為今后的深入研究提供了有力支撐。本研究共納入139篇文獻，最早發表于1992年[27]，93.5%的文獻集中在2007至2020年之間。調查地區涵蓋全國28個省市自治區，其中又以北京、廣東、河南等地居多，合計納入10萬余例冠心病患者，主要來源于醫院。綜合分析結果表明，在證的分布特征方面，冠心病患者常見血瘀、痰濁(濕)等實證以及氣虛、陰虛等虛證，而寒凝證比例僅僅排在第九位，提示隨著時代變遷，越來越多的學者對當代冠心病病機的認識，已由既往的“陽微陰弦”“陰寒凝滯”轉向以“虛”“痰”“瘀”為基礎，這也與我們前期的理論和文獻研究結果相符[28-30]。有幾點需要說明，首先是關于文中“痰濁(濕)證”的提法，雖然歷年來冠心病中醫證的相關研究，包括辨證標準中多用“痰濁”證，但實際診斷條目主要是辨“濕象”(如舌胖、苔滑、身重困倦、脘腹痞滿等)。我們推薦使用“痰濕證”而非“痰證”或“痰濁證”[31]。“痰”與“濕”雖為“近親”然內涵迥異。再者“濁”的含義也很廣，可以是水谷精微，也可形容穢濁之狀，明言“痰濕證”可使概念更為清晰明了；第二，20 世紀60 年代后，以陳可冀院士為代表的諸多中醫學者逐漸認識到血瘀證是冠心病發生發展過程的重要證候，活血化瘀法成為治療共識。而從上世紀80年代開始，臨床上愈來愈多的冠心病患者表現為痰瘀互結證[32-34]，痰瘀同治漸漸取代單純活血化瘀而被廣泛接受，丹蔞方[35-36]、荷丹片[37]等是其中的典型代表。縱觀數十年研究結果發現，引發“血瘀證”向“痰瘀互結證”轉變的原因更多是由于生活行為方式改變帶來“痰濕證”地位日益凸顯所導致的結果；第三，急性冠脈綜合征患者出現熱證，可能與此階段炎癥反應升高密切相關[38]。近10年研究表明，清熱解毒類中藥可通過對血管活性胺類介質、花生四烯酸代謝產物、炎癥細胞因子、炎癥信號通路核轉錄因子-κB和絲裂原活化蛋白激酶、一氧化氮和趨化因子等的調控作用，以及消除自由基、調節下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能等途徑產生抗炎作用[39-41]。亦有學者指出，炎癥反應與冠心病熱毒病機樞轉的關系密切[42]，從熱論治冠心病逐漸引起重視[43]。此外，冠心病心力衰竭患者可能因心肌細胞凋亡、泵血無力及年老虛弱等因素，導致臨床多見氣虛血瘀證，且水飲之象顯著加重。

冠脈介入治療已成為影響當代冠心病中醫證演變規律的重要因素，尤其是近20年冠心病中醫證與臨床表征的演變規律研究主要圍繞介入治療圍手術期患者開展。大多數結果提示，PCI或CABG術后早期可以顯著減少血瘀證等實證發生頻次，有效改善胸悶、胸痛等癥狀，降低心絞痛積分，但同時也帶來氣虛證等虛證顯著增加的問題[44-45]。可能與手術、麻醉、輸液等因素有關。需注意的是，介入術后3～6個月血瘀證呈現回復升高跡象，結合國內外研究進展，說明雖然介入術在短期內可以通過血運重建顯著改善冠心病患者心肌血供及心功能，但長時間有潛在引起再次發生或加重血瘀證的可能(約10%可能發生支架內再狹窄)[46-51]。同時由于手術創傷或圍手術期精神緊張、情緒波動等原因，往往使得患者正氣耗散加重導致虛證凸顯，以及后期(尤其是術后3個月后)氣滯證明顯加重，沒有從根本上改變冠心病本虛標實的病機特點。提示臨床醫師對冠心病介入術后患者的治療，不能單純因患者自訴癥狀緩解而忽視對血瘀證、氣虛證等主要證候的辨治。另外部分研究通過長達1年的隨訪觀察發現，穩定型心絞痛患者出現因虛致實(氣虛證→痰熱證、陽虛證→痰熱證等)是引發心血管事件的重要因素，提示“虛-痰-瘀-熱”相互轉化可能是影響冠心病發生發展的關鍵環節。臨床醫生在將活血化痰治療貫穿冠心病始終的同時，也要重視固本補虛與清熱在預防心血管事件中的作用。

亟待探索適宜當代慢性非傳染性疾病全程中醫證候演變規律的研究方法，同時提高研究質量。冠心病等慢性非傳染性疾病具有病因復雜、潛伏期長、病程長等特點，固然前瞻性研究在證據級別上高于橫斷面調查，可以直接收集關于中醫證候和終點結局的第一手資料，但要獲得可靠結果往往需要觀察足夠大的人群樣本，存在觀察周期長、實施難度大、脫落風險高、經費消耗大等問題。目前我國冠心病中醫證的流行病學調查最長隨訪周期僅1年，隊列研究平均樣本量僅273例，地區代表性不足，同時缺乏隨機抽樣，僅15.1%的文獻對結局指標進行了分層分析，顯然不能夠很好地揭示該病證的演變規律及相關因素對終點事件的影響。并且很多所謂“前瞻性證候學研究”嚴格意義上講是干預性研究中的一部分，納入患者通常與真實世界人群存在較大差異，不能準確反映目標疾病的證候演變規律[52]。此外，由于不同研究采用的中醫辨證標準不規范、不統一、缺乏診斷權重，導致研究質量參差不齊、整體研究結果公認度有待提高。在未來的研究中，除了考慮年齡、病程等影響因素外，應充分利用既往調查資料，在原有病例基礎上擴大樣本量、設置相關對照組、延長隨訪觀察時間，重點圍繞冠心病發生發展過程中的不同階段，應用客觀量化辨證標準，開展多中心協作研究，進一步明確冠心病全程中醫證候演變規律，提高臨床病證結合診治冠心病的把握性。