白蛋白結合型紫杉醇治療晚期復發乳腺癌的療效及安全性分析

周燕

乳腺癌是一種惡性腫瘤，發生在乳腺腺上皮組織，目前在中國的女性惡性腫瘤發病中排名為第一，隨著老齡化進程的發生，其發病率更是逐年上升[1]。乳腺不是人體生命活動維持的最重要器官，原位乳腺癌并沒嚴重到致命，但癌細胞增長迅速，具有浸潤性、轉移性，當乳腺癌細胞隨血液或淋巴發生轉移，可能會發生生命危險[2,3]。且晚期復發乳腺癌，可能不適用于手術治療、放療等手段，需反復治療，不僅治療周期時間長，而且易對蒽環類藥物或傳統紫杉醇類藥物耐受，需要多種方式如化療、內分泌治療、靶向治療等聯合，因此是臨床治療的難題[4]。白蛋白結合型紫杉醇以白蛋白為載體，能分散、穩定微粒和運載主藥，有效解決了傳統紫杉醇溶劑自身的毒性反應，生物利用度不高，使用不便等問題，表現出較好的臨床療效。FDA批準其用于聯合化療無效的轉移性乳腺癌以及輔助治療6個月內復發的乳腺癌[5-7]。本次研究選取2018年4月至2019年5月本院收治的晚期復治乳腺癌患者51例，既往使用蒽環類治療復發后給予白蛋白結合型紫杉醇化療，評價白蛋白結合型紫杉醇治療該類患者的近期療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年4月到2019年5月于我院進行診治的晚期乳腺癌患者51例。年齡34～75歲，平均年齡(53.5±10.7)歲；浸潤性導管癌42例，浸潤性小葉癌6例，其他病理類型3例；絕經前患病17例，絕經后患病34例；遠處轉移：肺轉移34例、肝轉移11例、骨轉移4例，其他3例。基因檢測：人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽性8例，三陰型[estrogen recepoter (ER),progesterone receptor (PR)及HER-2均為陰性]17例。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①結合患者臨床癥狀，影像學檢查及病理檢查，確診為乳腺癌患者，腫瘤發生遠處轉移[8]；②患者存在客觀可評價的靶病灶(至少1個)；③無化療禁忌癥；④無其他系統的腫瘤病史；⑤既往接受過手術治療或輔助化療，復查中發現腫瘤組織發生遠處轉移、乳腺組織局部復發，或者晚期乳腺癌患者維持行化學治療無效；⑥美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分0～1分[9]；⑦KPS>70分，預計壽命>3月。

1.2.2 排除標準：①嚴重的內科基礎疾病，肝腎功能不全；②白蛋白或紫杉醇過敏；③中途退出。

1.3 治療方案 所有入組晚期乳腺癌患者化療方案為：白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑，治療至少完成2周期，除非患者出現嚴重的不良反應，不耐受，疾病進展，死亡等情況。白蛋白結合型紫杉醇(石藥集團歐意藥業有限公司生產，國藥準字H20183044，規格100 mg)給予260 mg/m2，30 min內注入，第1天給藥，每21天為1個治療周期；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，10 ml∶100 mg)，給予0.3 g/m2加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈內滴注，第2天給藥，每21天為1個治療周期，至少治療2個周期。在予以化療藥物時，同時予以抑酸、止吐、水化等對癥支持治療。

1.4 評價標準 (1)所有病灶在化療前測量作為基線。近期臨床療效評估按實體腫瘤的療效評價標準RECIST 1.1，對病灶進行測量，評價結果分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和病變進展(progressive disease,PD)[10]。(2)統計研究患者治療后的總有效率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)。ORr= (CR+PR)/總人數。DCr=(CR+PR+SD)/總人數。(3)治療前、治療后抽取空腹狀態下外周循環血液樣本5 ml，經3 000 r/min、10 min條件離心，獲取血清，采取酶聯免疫法檢測MK、血小板第4因子(PF4)水平。(4)不良反應按藥物毒副反應判定標準(NCI-CTC 4.0)進行分級，分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，分級越高，代表著藥物毒副作用越高[11]。

2 結果

2.1 臨床療效 51例患者中都可進行近期療效評價，僅有4例 CR， 23例PR，19例SD，5例PD，所以最終總有效率(ORR)為52.9%(27/51)，疾病控制率(DCR )為90.2%(46/51)。見表1。

表1 臨床療效

2.2 血液檢驗指標 51例患者化療后血清MK水平、PF4水平均低于化療前，數據差異存在統計學意義(P<0.05)。見表2。

血液檢驗指標化療前化療后t值P值MK(pg/ml)468.18±25.520.225±0.32737.29430.0000PF4(ng/ml)675.58±30.430.345±0.1852.28100.0000

2.3 安全性評價 51例患者化療過程中，整體安全性好，未出現特別嚴重的不良反應。常見的不良反應包括：四肢麻木、肌肉關節酸痛、惡心嘔吐、脫發及消化道反應等，此類非血液學毒性輕微，未出現嚴重Ⅳ度毒副作用，沒有超敏反應的發生，不影響繼續治療。不良反應發生頻次由高到低依次為骨髓抑制、惡心嘔吐、肌肉關節疼痛等。Ⅰ度毒副作用共發生37例，Ⅱ度毒副作用共發生25例，Ⅲ度毒副作用共發生3例。見表3。

表3 安全性評價 例

3 討論

紫杉醇能穩定微管抑制微管解聚，阻止細胞分裂，誘導腫瘤細胞凋亡，是廣譜抗癌藥。傳統紫杉類藥物需要助溶劑，形成膠束降低了其生物利用度，非線性療效關系，且溶劑具有一定毒性作用，患者容易出現中性粒細胞減少或出現神經毒性，極大的限制了傳統紫杉類藥物的應用[12]。白蛋白結合型紫杉醇作為新型的紫杉醇類藥物制劑，以人血白蛋白為載體，通過納米技術制成130 nm的凍干劑，不僅去除了預處理的不便，可直接靜脈滴注，而且白蛋白紫杉醇用藥濃度在300 mg/m2以下時，其藥代動力學曲線藥與劑量為線性關系，不同于傳統紫杉醇的非線性藥代動力學曲線，醫生可根據線性關系和需要進行用藥劑量的調整[13,14]。同時，在腫瘤組織中高表達的半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC蛋白)是白蛋白受體類似物，會吸引和黏附白蛋白，從而使白蛋白藥物復合體靶向聚集在腫瘤細胞周圍，發揮紫杉醇藥物作用，提升了抗腫瘤活性，降低了毒性反應。因此，對于一些傳統紫杉醇耐藥的晚期復發患者，白蛋白結合型紫杉醇仍有顯著的療效[15,16]。通過meta分析研究了白蛋白結合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對乳腺癌的臨床療效與安全性，結果顯示，白蛋白結合型紫杉醇治療乳腺癌的總緩解率優于溶劑型紫杉醇，但在白細胞減少、中性粒細胞減少、感覺神經毒性等不良反應上不存在顯著性差異，可能因為入選的報道不易不足以進行有效的Meat分析[17]。

本研究結果顯示，白蛋白結合型紫杉醇在晚期復發乳腺癌有優秀的近期臨床療效，ORR為52.9%，DCR 為90.2%。在臨床試驗中，白蛋白結合型紫杉醇比傳統紫杉醇對晚期乳腺癌客觀緩解率ORR提升了一倍(37% vs 19%)，延長腫瘤進展時間到23周[18]。越來越多的證據表明白蛋白紫杉醇在治療晚期復發乳腺癌具有明顯的優勢。也有研究對白蛋白結合型紫杉醇不同劑量給藥進行了研究，21 d為1個周期，第1天給藥260 mg/m2，28 d為1個周期，第1、5、18天給藥125 mg/m2，療效差異無統計學意義(P>0.05)，但不良反應稍有差異[19]?；熀笱錗K水平、PF4水平均低于化療前(P<0.05)；其中，MK屬于血管生長調控因子，而PF4則是血小板衍生因子，二者水平降低，提示腫瘤組織生長受到抑制；本次研究復發乳腺癌化療后MK、PF4水平下降，提示化療藥物對乳腺癌病灶具有抑制作用。本研究中不良反應發生頻次由高到低依次為骨髓抑制、惡心嘔吐、肌肉關節疼痛等。Ⅰ度毒副作用共發生37例，Ⅱ度毒副作用共發生25例，Ⅲ度毒副作用共發生3例?？赡芤驗榘椎鞍鬃仙即冀o藥劑量較單次給藥劑量少，并沒有出現嚴重的不良反應，表現出更好的安全性。整體耐受性好，也未出現超敏反應。

此外，一些經濟學評估也顯示白蛋白紫杉醇具有更高的健康收益結果，獲得更好的質量調整生命年(quality adjustment life year,QALYs)[20]。但白蛋白結合型紫杉醇較傳統紫杉醇價格高，即使在仿制藥上市后價格仍然偏高，所以更多的臨床應用、臨床證據偏少。本研究對應用白蛋白紫杉醇研究并沒有做后期患者隨訪，無法評價總生存率(overall survival,OS)或無進展生存時間(progress free survival,PFS)，期待未來有更多的臨床研究，評價其臨床應用前景。

綜上所述，白蛋白結合型紫杉醇給藥無需預處理，治療晚期復治乳腺時使用方便，表現出確切的臨床療效，而且不良反應小，患者可耐受。